专访北大第一医院临床药理学家崔一民教授:药物基因组学助推精准医疗时代

近期许多与儿童安全用药相关的资讯刷爆了普通家长的朋友圈。事实上,中国首部儿童用药保障条例的立法倡议正在悄然进行,并于2018年1月底提交国务院法制办。在这背后,则是儿童用药不良反应触目惊心地长期积累:2016儿童用药安全调查报告白皮书明确指出,用药不当导致中国全年超过3万名儿童耳聋、7千名儿童死亡。同样的药物在良药与毒药之间惊天反转,基因组多态性是其中最为重要的推手之一

▲儿童不是成人的缩小版,儿童与成人用药都需精准、安全(图片来源:Pixabay)

其实儿童安全用药,只是精准用药与精准医疗的冰山一角。早在美国前总统奥巴马推广精准医疗之初,便渴望未来全球病患可以像匹配血型一样,实现基因匹配式的对症下药。该计划得到了许多机构与其他国家的响应,也对大健康领域产生了不可估量的影响,然而目前精准医疗却仍然存在诸多瓶颈与局限。不久前结束的达沃斯世界经济论坛上,新加坡卫生部首席科学家陈祝全博士(Dr. Tan Chorh Chuan)在精准医疗主题讨论环节,更是披露了令人震惊的事实:当前“无效治疗”比例仍居高不下,甚至全球畅销药物每成功治疗1名患者,对应的就是3-24名患者没有明显疗效

传统药物从药理机制到临床试验、药剂定量,针对的病患基因组特异性并不明确。数十年来创新药开发的时间、经济成本不断攀升,而用药疗效以及安全性却仍有较大上升空间,其中药物基因组学与定量药理学研究,正是推进药物开发和药效评价迭代的重要手段。作为中国药物基因组研究的代表人物,北大第一医院临床试验中心主任崔一民教授,多年来致力将药物基因组和定量药理学成果应用于创新药物早期临床评价,并希望以此推动临床药理评价和临床试验模式的变革。

▲药物基因组学考察人体代谢酶的基因多态性,推动用药安全(图片来源:《Molecular Sciences》杂志)

双剑合璧,全新药理学分支推动精准用药

药明康德:药物基因组学汇聚了基因组大数据的最新成果,请您谈谈它在药物研发领域的应用。

崔一民教授:药物基因组学肇始于上世纪50年代,直至上世纪末成为药理学重要分支。该学科产生的原因,是人们逐渐发现很多常规药物除了典型不良反应,还会出现无效、甚至致残、致死情况。原因就是,某些特殊基因携带者不能服用常规药,有的药物则肝毒性较大且远远超过儿童的代谢能力,某些病人身体内环境还可能无法应对联合用药产生的化合反应。所以药物基因组学的终极研究目标,就是针对病人基因组特点寻找最合适的药物和剂量。

在新药开发过程中,药物基因组学的应用主要是寻找特异性靶标,这对于各种最尖端的靶向疗法研发至关重要。如今基因组学研究飞速进展,我们已经认识到从癌症到神经退行疾病、心血管疾病、慢性代谢炎症,患者人群因为基因组存在着众多分型。从病患大数据样本中分析,发现每一种亚群的特异性基因突变,才能寻找到合适的药物靶标和先导化合物,正是实现精准医疗、精准用药的起点。

而我们团队主要关注的是药物基因组学研究的第二个应用方向,即对既有药物进行适用人群的广泛评价,明确各类病患亚群用药后的效果以及代谢差异。在这个过程中我们发现基因多态性,会使不同病患体内的代谢产生重大差异。不过在现有药物评价方面,药物基因组学专家还是在关注小分子药物,因为大分子生物药的代谢模式与小分子差别较大,目前还存在着研究挑战。

▲定量药理学囊括了药代动力学、生理学等多门交叉学科的内容(图片来源:《Pharmacological Research》杂志)

药明康德:定量药理学也是您团队贯彻全新药物评价和临床设计模式的重要手段之一,请您也介绍这门年轻的学科。

崔一民教授:定量药理学最早出现于上世纪70年代,但是初步形成学科则是近十年来的事情,定量药理学虽源于药代动力学,但现在已发展成为一个包含药代动力学、生理学、病理学、临床治疗、生物统计学及计算机科学等的交叉学科,通过量化药物的药动学药效学行为、参数的影响因素、以及建立基于药物作用机制的模型,帮助人们更加完整深入地理解药物在体内的过程。

定量药理学主要通过计算机软件对数据进行模型化与仿真,来对药物研发和治疗药物监测提供合理建议。近年来该学科中涉及的模型化和仿真预测,在新药研发、治疗药物监测和临床个体化用药等方面得到了广泛重视。定量药理学模型在许多新药审批和使用决策中,已经产生至关重要的作用。将药物基因组学与定量药理学研究结合,可以大大优化临床试验设计方案,并提升试验成功率和研发周期。

▲利伐沙班(Rivaroxaban)

高效早期试验:快速绿色审批通道的金钥匙

药明康德:请介绍一下您团队在药物早期临床试验方面,以及对于该方向的期待展望。

崔一民教授:我们团队主要关注的是抗血栓药物的开发。其他类药物的健康者试验阶段,只能获得药代动力学数据;而抗血栓药物的健康志愿者试验,可同时获得药代和药效动力学数据,这非常有利于进行全面、精准的试验和评价,即判断药物效应和剂量、不同体质人群的特异性或过表达靶标、严重药物不良反应。另一方面, 心血管疾病发病率不仅在中国迅速攀升,抗肿瘤新药虽然占据临床试验半壁江山,但中国人的第一死因还是心脑血管疾病;而中国患者疾病谱系又与西方人群存在明显的种族差异,所以药物基因组学研究在该领域药物研究领域大有可为。

当然心血管疾病药物只是一个方向,我们更希望以此作为突破口,推动中国药物1-4期临床试验的模式改革。至今,一个新药、数十亿成本、十余年长征,仍然是研发领域的普遍惯例,还有不少在研新药耗资无数却在3期试验中失败。其中一个重要原因,就是传统药物试验只利用少数人群数据来建模,并以此预测广大人群的完整数据曲线。我们非常希望能够提升早期设计对于后期临床试验的指导作用,事实上70%的试验费用和时间的确耗费在2、3期临床试验中。

所有科研的模式都不应该是一成不变的,药物研发也是如此。有不少西方创新药的研发和临床试验周期正在缩短,全新的技术和评价手段是不可或缺的支撑因素。我们希望利用药物基因组学和定量药理学联合建立模型,将先进的理念也能贯彻到中国药物的研发和临床试验设计中:首先我们非常关注药物基因组学进展引导的评价方法论改进,其次将定量药理学成果应用于早期的临床评价当中。

利培酮微球电子显微镜横断面扫描(图片来源:《Pharmaceutical Sciences》杂志》)

药明康德:您曾经主持了上百种药物的临床试验,将您的思想贯彻到各类试验中有哪些具体的心得?请您介绍一些成功的案例。

崔一民教授:抗血栓药物不仅可以应用于心血管疾病患者,也是许多外科手术中防止静脉血栓和肺栓塞的常用药。肝素、华法林在临床应用中虽然确立了传统抗凝药物的地位,但仍然存在依从性差、不能长期使用的缺点。而利伐沙班(Rivaroxaban)的毒理学数据表明,在具备基本正常肝肾功能的病人中,多剂量给药之后未出现明显代谢毒性累积。所以我们希望基于此药物的药效特性来设计其他抗血栓药物。

抗血栓药物对健康志愿者的血小板功能有影响,所以我们通过诸多此类新药的早期研发工作,已经积累了大量数据,记录不同药物对出血、凝血时间的影响。如果一个新药的剂量和对应的凝血时间在一个范围内,可能就是该药物的临床有效剂量,我们利用这个数据库模型可以节约同类药物的预测和试用成本。我们的理念是,如果健康志愿者使用新药的剂量和药效反应达到利伐沙班的效果,就可以跨越早期临床试验剂量,直接进入后期试验。目前有一个国内企业研发的一类口服抗凝新药正在尝试采用这种临床研究策略。

目前我们按照这种理念首先获得早期临床成功的,倒是治疗急、慢性精神分裂症的药物——利培酮缓释微球注射剂。利培酮片剂已上市多年,运动功能抑制和强直性昏厥反应,明显要少于经典的抗精神病药物。不同品牌的利培酮微球在2016年收获9亿美元的全球销售收入,但其国内市场尚未被打开。国内一企业研发的缓释微球继承了片剂的疗效优势,我和北京安定医院王刚教授是这个项目在国内1期临床试验的PI,在设计试时我们就考虑了不同种族之间的基因差异,所以1期试验之后,美国只有108名病人参与关键性临床实验并足以支持1期试验数据,获得了FDA对2-3期人体临床试验的豁免

药品说明书标准化,可望成为用药唯一法律依据

药明康德:您认为药物基因组学的进步和药物评价体系迭代,有哪些挑战和空间?

崔一民教授:药物基因组学的研究对象,需要通过关联基因表达、各种遗传标志物以及药物受体靶标研究,了解患者自身携带的先天和后天基因突变与药物作用的影响,基于药效动力学、药代动力学以及药物安全性,建立有效性和安全剂量的基因多态性谱系。所以我们需要在更广阔的层面,与基因组、转录组、表观遗传组、疾病基因组、遗传病理学等交叉学科的专家多进行交流碰撞。另外相关研究在前瞻性、大样本、多中心、随机对照试验等多方面仍需进步,才能有效地向临床应用转化。

关于整体的药物评价体系,我认为临床研究者素质提升、人类遗传资源拓展、临床试验机构资质标准化等方面,在未来都会有大幅度地提升。目前上百种国外原研药物的产品说明书,列出了详细的基因分型与相对安全剂量,许多厂家也开发了便捷的特定基因检测试剂盒,作为用药的常规辅助检测手段。所以在国内,学术机构的审评专家更有义务来推动药物评价和研究,并促进药品说明书规范机构的建立,打造全国统一的唯一用药法律依据,为创新药审批、仿制药一致性评价、规范用药安全、减少医患纠纷提供更多支持。

崔一民教授于2003年获得日本自治医科大学临床药理学专业医学博士,现任北京大学第一医院临床试验中心主任,并担任中国药理学会副秘书长。至今崔教授负责完成近100项药物临床试验,集中在国家1类新药和国际多中心临床试验,2017年获得药明康德生命化学研究奖。

药明康德:您刚才提到人才培养对于药理学进展的重要性,您在人才培养方面有哪些感触?

崔一民教授:我1991年从北医大学药学院毕业后,就分配到北大第一医院从事药物临床研发、临床合理用药指导和药学教育工作。之后前往日本自治医科大学攻读博士学位,这所学校也是日本临床药理的发祥地。我认为临床药理应该吸纳更多从事临床工作的研究者来做药物临床开发。比如内科、外科、肿瘤科等临床的专家,并且积极打造服务于新药临床开发的临床药理学核心力量。

我常常教育自己的儿子和学生,要从少年、青年时代就培养并固守良好的道德素养,建议他们多多阅读国学和经典文学作品,并积极参加励志型的公益、学术活动。因为我觉得从事医疗工作必须保有勤勉奋进的学习精神,以及为病患造福的医者仁心。说到底,新药研发与综合国力之间的竞争,还是高科技人才之间的竞争。如今资本、人才迎来全盛时代,而多项医药创新利好政策也不断出台,我们希望能够在药品创新的黄金时代做出应有的贡献。