专访温州大学校长李校堃教授:神奇蛋白无痕修复创伤!生长因子蓝海中探骊得珠

三十年前的一个夜晚,李校堃教授遭遇了人生第一场严峻的考验。当时他还是初出茅庐的年轻科研人员,却因一场意外事故致使面部留下严重的穿透创伤。面临着缝针甚至毁容的风险,他却毅然选择了仍在动物实验阶段的成纤维生长因子喷剂。作为新药的第一位使用者,第二天他就从镜子里发现了“奇迹”:原本预计需缝合30针的伤口以不可思议的速度愈合,已完全不需要缝合,而且在一周内痊愈且没有疤痕留下。这次奇遇,也让李教授坚定了研究生长因子药物的信心。

30年过去了,深耕于生长因子类药物研发的李教授团队硕果累累,三个成纤维细胞生长因子一类新药已国内外皮肤、骨骼、粘膜等创伤治疗中广泛采用,临床累计使用超过8000万人次2018年1月,李教授团队在《Nature》杂志再度发表关于成纤维细胞生长因子的重磅论文,在国际上率先解析“抗衰老蛋白αklotho-成纤维细胞生长因子受体1c (FGFR1c)-成纤维细胞生长因子23 (FGF23)”三元复合物晶体结构。

李校堃教授毕业于白求恩医科大学、中山医科大学,先后在哈佛大学、路易斯维尔大学做高级访问学者,曾荣获2015年国家科技进步一等奖、国家技术发明二等奖、何梁何利基金科技进步奖、第十届谈家桢生命科学产业化奖,2017年荣获药明康德生命化学研究奖。数十年来,集药物研发、产品转化、大学管理等多种角色于一身,李教授用行动和成果证明他将每一个角色都诠释得异常精彩。

 

三十年磨一剑,雕琢生长因子海洋的双璧

药明康德:您的团队近日在《Nature》杂志上发表的论文,揭示了抗衰老蛋白αkloth与成纤维生长因子之间共同作用的关系。事实上您数十年来研制的创新生物制剂,在温州“7?23”动车事故、四川雅安地震发生后,都对伤员抢救发挥了重要的作用。请您谈谈这个领域数十年来的研究传承。

李校堃教授:这篇最新论文是与纽约大学医学中心Moosa Mohammadi教授团队合作的项目。过去20年来,学术界认为αKlotho是一种可以独立发挥衰老调节的因子。而我们解析的αklotho-成纤维细胞生长因子受体1c (FGFR1c)-成纤维细胞生长因子23 (FGF23)”三元复合物晶体结构,可明确αKlotho作为一种非酶活蛋白,它的调节衰老的功能需要与FGF23和FGFR1c形成复合体实现。FGF23在体内异常表达是慢性肾病的关键治疗靶点,因此该研究为新型肾病诊断试剂和治疗提供了结构蓝图。该研究还颠覆性指出肝素对内分泌FGF家族活性的必要性,并明确肝素是庞大生长因子家族所有成员促进受体二聚化、并产生相应生物学功能的“万能钥匙”。

▲李教授团队论文中αklotho-FGFR1c-FGF23-HS对称的四元复合物模型(图片来源:《Nature》杂志)

上世纪三十年代时,科学家在脑垂体和下丘脑的分泌物中,发现了一种可刺激成纤维细胞增殖的神奇多肽,因此该物质被命名为成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)。FGF对来源于中胚层以及神经外胚层的诸多组织细胞,发挥着创伤修复、代谢调控、促进血管形成等生物学功能。目前科学家已发现23种成纤维细胞生长因子亚型,在不同生物体内进化保守,多数为内分泌型,少数为旁分泌型。它们通过与靶细胞膜表面的特异性受体结合,可以激活MAPK、BAX/BCL-2,PDK等重要信号通路,广泛参与细胞增殖、迁移、存活和分化,并参与损伤组织修复、新生血管形成、干细胞增殖分化、神经再生以及钙磷代谢等。

成纤维细胞生长因子可分为酸性(aFGF)和碱性(bFGF)两大类,酸性成纤维细胞生长因子主要在大脑、下丘脑、视网膜中被发现,而碱性成纤维细胞生长因子则主要存在于富含血管的组织中。我们团队研发的贝复济(bFGF-ESSEX)是重组牛碱性成纤维细胞生长因子,可用于新鲜创面;艾夫吉夫?(rhAFGF)是重组人酸性成纤维细胞生长因子,可运用深度烧伤以及慢性难治性溃疡;盖扶(rh-bFGF)则是重组人碱性成纤维细胞生长因子,可运用于普外科、神经科等等。这些生物药有多种剂型,喷剂、粉剂、凝胶甚至蛋白海绵,可用于修复多种组织损伤。受伤人员使用成纤维生长因子制剂,不仅创面愈合时间缩短,更重要的是降低了继发性感染和后遗症的风险。

▲盖扶(rh-bFGF)为重组人碱性成纤维细胞生长因子

药明康德:成纤维生长因子只是生长因子大家族中的一员。生长因子一方面对细胞生长发育、人体免疫、造血调控等生理过程发挥着重大作用,另一方面又在不少肿瘤微环境中表达很高。请您谈谈生长因子扮演的双重角色,以及它们给新药开发带来的机遇与挑战。

李校堃教授:生长因子广泛存在于机体内各种组织,泛指与特异性高亲和力膜受体结合、并可调节细胞生长等功能的多肽类物质。生长因子对胚胎发育的调控至关重要:虽然基因组是细胞内遗传信息的携带者,但受精卵-胚胎整体才是遗传程序的最终执行者;在胚胎尚未发育完成时,基因激活以及蛋白质翻译需要依靠更加特殊的信号系统。从受精卵分裂并开始细胞分化起,到细胞之间的相互作用、逐级形成组织器官和系统等新层次、构建出完整的新生命、突现复杂的整体功能,都有赖于生长因子等激素系统的信息调控。

当胚胎发育为完整的生命个体之后,生长因子仍然发挥着精确的调控功能:器官发育、第二性征成熟、妊娠、衰老、疾病的发生与痊愈。一旦特定的生长因子缺失便可能出现发育滞后或缺失,组织损伤后若生长因子过度刺激则可导致癌症或脏器纤维化,如果出现生长因子调控障碍则会出现肥胖、脂肪肝、糖尿病等代谢性炎症。生长因子在生命活动的诸多重要节点扮演着疾病开关的角色,我们可以通过对于生长因子的研发,明晰打开、激活和关闭分子开关的要领,从而更好地理解疾病的产生、预防、诊断和治疗。所以多年来我们专攻的并不仅仅是生物制药,而是人类绝大多数疾病的病理机制体系。

▲左图为小鼠成纤维细胞(图片来源:NIH官网);

右图为两种成纤维生长因子蛋白结构解析(图片来源:维基百科)

执着工匠精神,让“万能胶”祛除成瘤风险

药明康德:成功研发出全球创新领先的生物药,您觉得团队能够成功的关键是什么?数十年科研过程中有哪些特别难忘的困难与挑战?

李校堃教授:从25岁起我就投入了生长因子的研究领域,坚持了整整三十年。当初有不少西方观点认为生长因子虽然可以成为“万能胶”,但具有很强的成瘤风险,所以成药前景黯淡。然而我们坚持了中国人的钉子精神,排除盲目跟风的干扰,最终成功开辟出一条自力更生的研发之路。而今我们自主研发的成纤维生长因子,也已经成为全球乃至欧美、日本的外科指导用药。

高科技产品的研发周期很长,我们也曾经历过无数挫折和失败。当年为了采集关键的实验数据,我们常常夜以继日、席地而睡,停电后甚至在冰箱冰块融化后的冰水中醒来。为了保证实验动物的安全,在冰天雪地且暖气不足的北国冬夜,我们情愿自己熬夜受冻,也要用棉衣将动物笼重重包裹,陪伴它们直到天明。数十年前的科研条件与现在无法同日而语,回想起过去开发原研药物的种种艰辛,也常常让自己感慨万千,所以年轻后辈应该格外珍惜现在优渥的科研环境。

在这个互联网蓬勃发展的时代,文化资讯快餐触手可及,人工智能也为我们的生活工作带来了巨大便利。但不论时代如何改变,德行品格的培养、对人生百态的体验都是不变的主题,我们依然需要坚持执着的大国工匠精神。不论是娱乐休闲手段,还是大数据平台,都应当成为我们利用拓宽视野、让智慧迭代的帮手,而非是沉溺于短暂阅读体验、甚至养成惰性的天然借口。

▲艾夫吉夫?(rhAFGF)为重组人酸性成纤维细胞生长因子

 

药明康德:除了科研,您的团队也充分参与了产品转化的后续环节。在将学术成果推向市场的过程中,您有哪些特别的感触?

李校堃教授:当代科技创新并非“象牙塔”内的闭门造车,把科学研究转化为生产力一直是我们团队努力的方向。我最近还对学校院系做出了全新整合,使基础学科与应用学科更加紧密联系,比如将计算机、数学、信息工程合并为智能工程院系。这些创新举措旨在通过产、学、研、资一连串原子核聚变式的链式反应,推动更多新技术、新产品、新策略的加速成熟和产业化。

从我们团队自己的科研项目来说,过去在珠海、广州和上海都有产业化基地,未来我们希望在温州建立起研发总部,让第二代、第三代高端的产品能在温州落地。目前我们已经协同一些资本方打造了温州市生物医药协同创新中心,致力于“生长因子”研究项目在温州落地转化,并希望为温州创新驱动带来的“新支点”。社会资本的引入,会加速生长因子产业化进程,多家新生代温商投资商已经集聚协创中心,围绕细胞生长因子系列创新药物建立产业化基地的项目呼之欲出。我们希望在温州建立一个国际水准、通过FDA和欧盟认证,集生产制造、新药成果转化及MAH制度允许代加工于一体的生物医药产业群。

 

▲贝复济(bFGF-ESSEX)是重组牛碱性成纤维细胞生长因子

大学是社会的细胞,大国较量的中流砥柱

药明康德:您谈到希望将医药产业群打造为温州高新技术的名片,这也显示了您对于本地文化的赞许和认同。对于温州大学在未来的发展,您有哪些规划?

李校堃教授:温州培育了数百万遍布全球的商业精英,许多人创业之初只是从事纽扣、拉链、皮带加工这样的小商品经营,但他们独辟蹊径并凭借着钉子精神、工匠精神,将自己的产业、事业推向不断升级的广阔平台。当初我选择来到温州,因为我知道自己希望一辈子在生长因子的科学海洋中探索,而温州拼搏精神的土壤能够培育出专一精深的硕果与大树。另外,拥有如此丰富的全球温商人才和资本网络,如果我们能够将这些资源与教学、产业、人才正向流动,对于大学和城市建设而言都是重要的历史机遇。

曾有经济学家表示北京是中国的政治文化中心,上海是国际金融中心,温州则是民营经济和资本中心。所以我非常希望温州未来也能诞生与北大、复旦齐名的一流综合大学。如今是中国科技创新和工业转型升级发展的黄金时代,我们希望在世界最热门的信息科技、生命科学、环境保护等学科发展中寻求新的交叉亮点,成为一个大学的国际名片。同时我们也希望抓住国家“一带一路”的战略机遇,探索出新的经济规律和人文发展规律。

从事了数十年科研工作,我觉得科学理论和社会发展有许多相通之处。自然、社会、宇宙都是一个和谐的整体,我相信大科学家需要具备大哲学的眼光和视野。当代经济发展不能再继续过去的粗放方式,不能用各种污染来换取GDP,可持续的环保发展正需要大学与人才提供最终解决方案。未来大国之间的综合国力竞争,归根到底是人才的竞争。而大学恰似社会的一个细胞,也应当在社会规划中起到中流砥柱般的精细调控作用。

▲李校堃教授曾荣获2015年国家科技进步奖一等奖

 

药明康德:最后请您谈谈对于团队未来新药研发的方向展望。

李校堃教授:现阶段我们推上临床市场的药物,主要是应用于创伤治疗的成纤维生长因子。但生长因子不仅对于组织损伤的修复有至关重要的作用,也是代谢性炎症和癌症发生发展的新药研发靶点,而糖尿病、心脑血管疾病、癌症无疑是当今人类面临的最大杀手。所以未来我们希望基于代谢性炎症开发更多生长因子调控药物,并针对肿瘤细胞特异性靶点开发生长因子激活或抑制类药物。

如果说干细胞是再生医学中的烈马猛虎,生长因子的天性则要温驯许多。生长因子成员宛如生活于一片蓝海之中,而我们毕生为之奋斗至今只是从浩瀚的海洋中,掬起了一捧珍珠。但所幸的是,经过数十年的基础科学积累,我们对于生长因子这片海洋的“地形地貌”,以及海洋中各种“水族”成员的习性都有了细致了解。相信未来我们团队在这个领域的探索,会像高精尖的“蛟龙号”深渊科考一样,即便探入数千米深海遨游,也能有探骊得珠的惊喜与突破。