《细胞》子刊:显著抑制恶性肿瘤生长,这个新靶点有望治疗数十种癌症

▎学术经纬/报道

随着DNA测序技术的发展,精准医学取得了巨大的进步。科学家们现在对癌症的分子基础有了越来越深的理解,病发于不同部位的多种癌症,如果带有相同的遗传变异,可以采用“不限癌种”的抗癌药精确地靶向治疗

近期,《细胞》子刊Cell Metabolism上刊登的一项新研究,找到了一个在多种癌症中普遍存在的新靶点。研究人员发现,有一种酶是癌细胞基因异常和代谢异常的“结合点”,对肿瘤的生长起到重要作用。在多种癌症小鼠中,减少这种酶,可以遏制肿瘤生长,提高存活率。

这项研究由加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所的Paul Mischel教授主导,与Scripps研究所Benjamin Cravatt教授的团队合作开展。

Mischel教授长期关注多发性胶质母细胞瘤(GBM)。这是大脑中最常见的恶性肿瘤,也是侵略性最强的脑瘤,通常会在患者确诊后15个月内夺去他们的生命。在这种难治癌症中,编码表皮生长因子受体(EGFR)的基因常会发生功能突变或过度表达,把EGFR变成一种“致癌受体”,发送信号驱动细胞无限制增殖,促进肿瘤形成。

▲本研究的通讯作者Paul S. Mischel教授(图片来源:UCSD Ludwig癌症研究所)

EGFR基因异常的GBM细胞中,研究者注意到,构成细胞质膜的磷脂成分发生了变化。这种变化让致癌受体可以更稳定地待在质膜上,传递和放大生长信号。

而在磷脂成分的变化过程中,研究人员发现,一种叫作LPCAT1(溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶)的蛋白酶非常关键起着重塑质膜结构的作用

LPCAT1将溶血磷脂酰胆碱(LPC)转变为饱和磷脂酰胆碱(PC)(图片来源:参考资料[1])

进一步检测LPCAT1的蛋白水平和mRNA水平,这种酶确实在GBM患者的癌细胞中有着异常的高表达。

而在体外培养环境下,当研究人员通过shRNA抑制这种酶的表达,定位在细胞质膜上的致癌受体随之减少,生长因子信号传导被阻断,GBM癌细胞系的生长得到抑制。这些结果都提示,LPCAT1对于癌细胞来说是一种重要的酶。

那么抑制LPCAT1,是不是可以有助于遏制EGFR依赖的恶性肿瘤生长?研究人员首先在GBM小鼠模型中检验了这种治疗思路。当注射到体内的癌细胞在小鼠身上形成一定大小的肿瘤后,通过RNA干扰下调LPCAT1的表达,果然看到肿瘤的生长显著减缓,小鼠的总生存期则明显提高

▲在GBM小鼠模型中,下调LPCAT1后,肿瘤生长受到抑制(图片来源:参考资料[1])

鉴于异常的生长因子受体信号通路还不止是发生在GBM一种恶性肿瘤中,LPCAT1酶很有可能在多种癌症类型中发挥重要作用。

研究人员分析临床样本和癌细胞系的测序数据库发现,在肺癌、卵巢癌、膀胱癌和侵袭性乳腺癌等多种恶性肿瘤中,超过30%的患者有LPCAT1基因拷贝数增加的现象。不仅如此,在包括肾癌、肝癌、宫颈癌和黑色素瘤等多种肿瘤中,LPCAT1表达升高还和患者总生存率降低有对应关系

在包含1万多例患者的数据库,30多种癌症类型的样本中发现了LPCAT1与生长因子通路基因的基因组变化(图片来源:参考资料[1])

通过下调LPCAT1的表达来治疗与LPCAT1拷贝数增加有关的癌症,这一思路也在小鼠的侵袭性肺癌和肾癌的模型中得到了检验。利用shRNA在小鼠体内减少LPCAT1酶后,肿瘤细胞出现明显的死亡迹象,肿瘤生长得到了抑制。

▲本研究示意图(图片来源:参考资料[1])

“研究结果表明,LPCAT1是一种重要的酶,在癌症中失调,它将肿瘤中的常见基因变化和代谢变化串联了起来,进而推动肿瘤的侵袭性生长。”研究作者在论文中总结。

“迄今为止,还有很多患者未能从癌症的精准治疗中获益,这驱使我们更加深入地研究基因变化如何改变癌细胞的行为方式,从而解锁更有效的治疗方法。”Mischel教授说。

我们期待动物实验的结果后续能在人类患者中能到验证,通过这一富有潜力的新靶点为更多患者带来新的疗法。

题图来源:

Image courtesy of Thomas Deerinck, National Center for Microscopy and Imaging Research, UC San Diego

参考资料:

[1] Junfeng Bi et al, (2019) Oncogene Amplification in Growth Factor Signaling Pathways Renders Cancers Dependent on Membrane Lipid Remodeling, Cell Metabolism. DOI: 10.1016/j.cmet.2019.06.014

[2] Cancer scientists identify new drug target for multiple tumor types. Retrieved Jul 15, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-07-cancer-scientists-drug-multiple-tumor.html

本文来自药明康德微信团队,欢迎转发到朋友圈,谢绝转载到其他平台。如有开设白名单需求,请在文章底部留言。如有其他合作需求,请联系wuxi_media@wuxiapptec.com。


癌症突破

抗癌疫苗 | 癌症地图 | KRAS | 酒精 | CAR-T 2.0 | 单细胞CAR-T | 外泌体 | 白血病免疫疗法 | 膳食纤维与肝癌 | 中年危机 | 液体活检 | 化疗与癌症转移 | 抽烟喝酒要不得 | 癌症转移 | 癌细胞变脂肪 | 自噬反应 | 钾离子 | PD-L1远程攻击 | CAR-T安全性

智慧之光

大脑逻辑 | 母爱 | 脑细胞 | 阿兹海默病血检 | 孤独 | 可乐 | 生酮饮食 | 阿兹海默病毒假说 | 大脑抗衰老 | 麦克阿瑟天才奖 | APP蛋白 | 畅游大脑 | 细菌感染假说 | 睡眠与心血管疾病 | 电击提高记忆力 | 明星抗抑郁药 | 重新定义生死  | 脑机接口 | 分子蓝图

热门前沿

膳食纤维 | 人工智能 | 耐寒 | 维生素D | 脂肪治疗 | 细菌耐药 | 性别逆转 | 延年益寿 | 细胞分裂 | 减肥新方 | 单染色体酵母 | 吃不胖的方法 | 精准医学 | 单性生殖 | 胚胎发育 | 基因疗法 | 蚊子吃减肥药 | AI医生 |长寿天然分子 | 细胞排除废物 | 大道至简 | 吸猫 | 太空旅行 | 打印器官