专访乔爽博士:治疗癌症,小分子药物过时了吗?

▎药明康德/报道

编者按:最近几年,新兴疗法层出不穷。在癌症治疗方面,每年均有诸多单克隆抗体获批,而以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫疗法,更是改写了癌症治疗的格局。此外,以CAR-T疗法为代表的细胞疗法也正式登上舞台,为血液癌症带来了颠覆性的治疗方案。面对层出不穷的“后辈”,传统的小分子疗法看起来似乎失去了往日的荣光。在先进疗法的冲击下,小分子药物过时了吗?

作为药明康德“小分子药物疗法”系列访谈的一部分,最近我们对Vivace Therapeutics的联合创始人,总裁兼首席执行官乔爽(Sofie Qiao)博士进行了专访。乔爽博士指出,小分子药物依然富有价值,且在先进研究工具的帮助下,有着巨大的研发潜力。“举例来说,结构生物学工具得到了显著的改进,我们也能从潜在化合物及其生物学靶点中获得更多信息。此外,自动化也让新药发现变得更快、更准确。”她说道。

在乔爽博士看来,
接下来的十年,是小分子药物、生物制剂、细胞和基因疗法进行组合,大放异彩的十年。基于现成的作用机制,抑或是基于得到广泛支持的假设,未来组合疗法的设计将变得更为理性。

如今,在Vivace,科学家们正在开发针对Hippo-Yap信号通路的小分子药物。这条通路涉及细胞增殖、程序性细胞死亡、以及细胞迁移等多种生物学进程,其中的突变与胃癌、肝癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、以及乳腺癌等多种癌症有关。据估计,Vivace公司将于2019年底迈入临床试验阶段。在这篇访谈中,我们将听乔爽博士聊聊对于小分子药物的洞见,以及Vivace的最新进展。

药明康德:乔爽博士您好,很高兴有机会和您聊聊最新的进展。我们知道小分子有很高的多样性,在您看来,与过去相比,如今小分子药物的研发有哪些变化?

乔爽博士:感谢药明康德的专访。传统上看,小分子指的是那些不属于蛋白质,核酸,或碳水化合物的化合物。在过去的定义里,可以通过化学合成和生产的,都算作小分子。但现在,一些大的肽和寡核苷酸也能够被合成。因为它们不属于蛋白质、核酸、或碳水化合物的范畴,因此这些肽和寡核苷酸处于灰色地带。在Vivace,我们研究经典定义下的小分子药物。肽、核酸或寡核苷酸不在我们的研究范围内。

过去二三十年间对于小分子药物的研发趋势,是我们需要在更早的阶段,获得更多和药物开发相关的化合物性质。这意味着我们要在更早的阶段,就进行ADME(吸收、分布代谢和排泄)和PK(药代动力学)研究。我们也可以更早地进行脱靶筛查(发现潜在药物副作用),并在药物研发过程的更早阶段了解化合物与成药相关的各种特性。此外,过去一度非常专业化的结构生物学工具,现在也经常在小分子药物发现中使用。

我们还可以获得更多关于靶点和化合物的生物学信息。由于有了可以开展精妙和复杂检测的工具和技术,我们可以获得更多,更全面的体内实验结果,以衡量药物活性。

自动化也带来了重大的改变,这意味着我们可以用人工难以达到的规模和速度进行分析测试。这大幅度增加了数据量,可以帮助人们在先导化合物的发现和优化步骤做出更好决策。 

总体来看,来自科研实验室和工业界的技术显著提高了药物发现的效率。它们产生了海量的数据,而这些数据可以指导整个药物发现过程中的每一步。

药明康德:和生物制剂,细胞疗法,以及基因疗法相比,小分子药物有没有什么优势? 

乔爽博士:说到小分子药物的优势,很多人都能立刻想到,它比生物制剂在CMC(化学、制造和控制)方面的复杂性更低。 

因为原料成本,小分子更容易制造并且更便宜。合成小分子的成本可能是生产抗体或蛋白质成本的一小部分。它们不仅更容易通过合成方法制造,而且对化合物特性的分析也很直截了当,因为不存在蛋白质翻译后修饰异质性或构象差异等问题。研发小分子药物没有必要进行研发生物制剂所需的一些分析。

图片来源:123RF

小分子的另一个重要优势是可以方便口服给药,特别是对于慢性治疗;而抗体和蛋白质必须通过静脉给药。小分子药物只要具有合适的性质,就可以制作成药片。尽管人们一直在研究不同的蛋白质和抗体药物的递送方法,但生物制剂很少能有口服给药的潜力。

此外,小分子还有一个优点,就是它们可以与细胞内靶点相结合。小分子是靶向细胞内靶点的首选药物,因为除了胞内体和溶酶体之外,很难将蛋白质送到细胞内其它地方。当然,基因疗法或RNA疗法也许能把蛋白质递送到大多数细胞区室,但小分子是结合细胞内靶点的最佳选择。

药明康德:对于特定疾病,小分子药物会更有优势吗?

乔爽博士:一般来说,如果靶点能结合小分子,并且我们可以发现这些小分子,那么小分子是更好的选择,因为它更容易制造并且更便宜。

生物制剂通常适用于因某些原因而无法使用小分子治疗的情况。例如,许多公司致力于抗体治疗;肿瘤免疫疗法现在很流行,例如抗PD-1,PD-L1和CTLA-4抗体。只有抗体才能解决靶点特异性和/或细胞类型特异性。因为小分子无法解决这些问题,你只能使用抗体。 

值得注意的是,对于有可能通过单剂量基因疗法治愈的遗传性疾病,基因疗法比服用小分子或蛋白质药物更可取,因为小分子和蛋白质只是调节某些功能,而基因疗法有可能治愈遗传性疾病。 

小分子药物肯定不会消失,但确实,细胞疗法、基因疗法和抗体目前在我们的行业中获得了很多关注。

药明康德:但小分子药物可以用来提高我们对生物学的了解?

乔爽博士:是的,当然是这样。生物学是非常复杂的,通常解开生物学奥秘的一个非常好的方法,就是拥有一个好的特异性小分子来研究靶点。例如,MEK和BRAF抑制剂在了解它们的信号通路及其在癌症中的作用方面起到了举足轻重的作用。 

我们的学术创始人和许多其他研究人员已经使用基因敲除和其他模型对Hippo-YAP信号通路进行了多年的生物学研究。然而,我们认为Vivace Therapeutics发现的一系列抑制YAP激活的化合物,依旧为我们提供了对Hippo-YAP信号通路的独特见解。通过使用这些小分子化合物作为化学工具,我们更好地了解了该信号通路在某些癌症中的作用,以及如何调节该通路以治疗这些癌症。 

药明康德:说到Vivace,我们再来聊聊您的公司吧。目前它正在开发哪些药物?

乔爽博士:目前我们正在深入研究Hippo-YAP信号通路,该通路的激活已被证明对于多种癌症发生有非常重要的影响。

在Vivace获得融资之前,我们的创始人,加州大学圣地亚哥分校的管坤良教授和加州大学旧金山分校的丁胜教授已经针对这条信号通路展开了合作研究。在胃癌、间皮瘤、肝癌等癌症中,这条信号通路会被激活。我们正在努力通过小分子疗法治疗这些癌种。

我们公司的一个特别之处在于,虽然我们致力于创新药物研发,但是我们是一个“虚拟”公司,就是我们没有自己内部的实验室或任何内部研发中心。这里我也特别感谢药明康德为我们提供的化学、生物学、DMPK(药物代谢和药代动力学)动物模型、以及扩大生产方面的服务。作为一家“虚拟”公司,像药明康德这样的研发服务平台与我们的合作,对工作进展非常重要。我们会根据项目所需要的专业知识,跟专业的伙伴合作。 

我们选择与药明康德密切合作,有着多个原因:首先,药明康德是全球领先的药物研发赋能平台公司,能够提供优质的服务。其次,我来自WuXi Ventures,很了解药明康德。此外,我们还拥有一支经验丰富的团队,一半来自LEAD Therapeutics。他们通过完全“虚拟”的方式研发的talazoparib最近刚获批上市,所以我们非常擅长这种“虚拟”运作模式。

药明康德:你们的小分子药物计划作为单一疗法使用,还是与生物制剂联合使用?

乔爽博士:这是一个很好的问题。最近我们谈论肿瘤学时,似乎每个人都将PD-1或PD-L1与任何其他疗法组合在一起。我们倾向立足于非常坚实的作用机制,找到一种可以作为单药起效的小分子药物。我们的理由是:如果我们找到可以单药治疗某种癌症的小分子药物,那么接下来就可以研究组合疗法的可能性。现在我们已经做了一些体内和体外研究,把我们的分子与一些现有疗法组合,看它们是否会产生协同效应。

我认为对于一家小公司来说,最谨慎的方法是先发现一种可以作为单药起效的分子,然后再考虑组合的可能性,从而扩大应用潜力。这是我们的基本观点。

药明康德:Vivace用来做药物发现的技术是什么?您对药物研发中的人工智能(AI)和其他计算工具有何看法?

乔爽博士:我们拥有强大的药物化学和非常先进的检测手段。在结构生物学方面,我们则使用X射线晶体学和计算建模技术。从技术角度上看,这些都不是公司独有的技术。但这套药物发现技术的组合本身非常先进,此外,我们还拥有一支经验丰富的新药发现团队。 

正如我所提到的,计算建模或分子建模对我们非常有用,当我们将“first-in-class”分子推进到开发阶段时,生物信息学就会扮演重要角色。

我觉得如果提供给AI的都是高质量和可靠的信息,那么AI和其他计算工具可能非常有价值。但如果给AI提供的数据,或者对数据的解释是错误的,那么AI将做出错误的预测或判断,这是令我担心的一点。因此,我们需要确保输入计算工具的大部分信息是正确的,或具有很高的质量,这样我们才能获得正确的输出结果。

图片来源:DeepMind官网

回想一下AI已经发挥影响的那些领域吧。在国际象棋中,所有输入的信息肯定是正确的,因为用于训练计算机的棋谱上的数百万步,或是数十亿步棋子移动,它们都是来自真实存在的每一局赢或输的棋局,是确定的。也就是说,国际象棋没有错误的数据被输入到AI里。

但在药物研发中,情况就不一样了,这就是我比较纠结的地方。当你阅读文献时就会发现,因为我们正在研究一条新的信号通路,所以人们仍在试图弄清楚其中的生物学原理,有时甚至会产生相互矛盾的结果和结论。一些结果后来证明是不可复制的,一些结论则被证明是错误的。如果用于机器学习的数据或解释有50%是错误的,这对AI会有何影响?这就是为什么我有这个担忧。

药明康德:感谢您的分享。最后,我们来聊聊未来吧。如今我们治疗疾病的工具箱里,已经有了小分子药,生物制剂,细胞疗法和基因疗法等不同治疗模式。您如何看待不同治疗模式之间的组合?它们在未来五到十年内会如何演变?

乔爽博士:我认为每种治疗模式都有其用途,所有的治疗模式都会变得更加多能化和高效。因此,在药物发现和疗法组合中的理性设计将变得更为重要。

现在人们在肿瘤学中尝试了很多组合疗法,有时这种组合并不是很合理。未来,我认为药物的组合将更加基于理性设计,基于作用机制和复杂的假设。 

生物学十分复杂,在未来十年的范围里,实验过程仍将主导所有类别药物的研发,这意味着实验本身不会被机器学习或计算工具所取代。

未来的组合疗法中可能包含更多的基因疗法、寡核苷酸和细胞疗法,而过去我们主要把研究精力放在小分子、抗体和治疗蛋白上。

基因疗法、细胞疗法以及寡核苷酸这些新治疗模式在未来组合疗法中比重增加的原因是因为它们现在还很稀少。未来这些新治疗模式研究的成功,会增加它们在组合疗法中的百分比。在一些领域,它们会比蛋白质、抗体或小分子更好地解决未满足的医疗需求。因此,我们将看到更多组合,也将看到所有这些治疗模式继续增长和成熟。

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