中国智造新药冲出国门 百济神州研发模式全盘点

本月初,百济神州与新基生物(Celgene)达成的合作协议”刷爆”了行业人士的朋友圈。这也标志着BGB-A317这款“中国智造”的新药冲出国门,走向世界,有望治疗全球范围内的患者。我们向百济神州取得的成就再次表示由衷祝贺,也在今日与各位读者一道复盘,了解百济神州这款富有潜力的新药,展望这项合作在未来的更多可能。

百济神州的两名创始人王晓东博士与欧雷强先生(图片来源:百济神州

BGB-A317——“我相信它有机会成为同类最佳的PD-1抑制剂”

百济神州与Celgene合作协议中的亮点之一,便是由百济神州研发的BGB-A317。这是一款针对PD-1的单克隆抗体。值得一提的是,Celgene于2015年已经与阿斯利康(AstraZeneca)达成了合作协议,获得了抗PD-L1新药Imfinzi(durvalumab)在血液癌症领域的全球独家许可。此次与百济神州的合作,将扩充Celgene的抗PD-1/PD-L1通路的武器库。

与目前获批的其他抗PD-1抗体不同,百济神州的研发人员对BGB-A317的Fc区域进行了优化。这一生物工程的改造有望减少这款抗体与其他免疫细胞发生相互作用的几率,降低对T细胞功能的影响。

一项关于免疫疗法“失效”的研究,于今年5月登上了《科学》子刊的封面(图片来源:《Science Translational Medicine》)

这个假设得到了不少研究的支持。今年5月,发表在《科学》子刊《Science Translational Medicine》上的一项研究发现,与肿瘤相关的巨噬细胞上的Fc gamma受体能结合抗PD-1单克隆抗体的Fc区域,将这些抗体从T细胞表面移除。这会影响到这些抗体的效果。

无独有偶,2015年《Cancer Cell》上的一项研究也同样发现,一旦抗PD-1单克隆抗体与Fc gamma受体相结合,就会影响这些抗体的抗肿瘤活性。

巨噬细胞表面Fc gamma受体的作用(图片来源:《Science Translational Medicine》)

这样来看,百济神州对BGB-A317的优化有望使得这款抗体失去和Fc gamma受体的结合能力,从而避免抗体被肿瘤相关的巨噬细胞攻击。而BGB-A317在T细胞表面上逗留的时间越久,T细胞保持活性的时间也就有望得到延长,从而增强肿瘤的杀伤能力。

“临床前的一些数据表明,目前获批的PD-1抗体可能会吸引免疫抑制细胞,从而为这些新药的疗效带来负面效果。” 百济神州的首席财务官兼首席战略官梁恒博士说。

百济神州的首席财务官兼首席战略官梁恒博士(图片来源:百济神州

需要注意的是,目前尚未有证据表明BGB-A317的临床疗效更佳,梁恒博士在百济神州召开的投资人会议上也表示“目前我们还无法做出评价”,但依旧有不少行业分析人士对它的潜力表示看好。

“这还是一个临床前的数据,我们正处于验证这一想法的早期阶段,” 欧雷强先生说:“我相信它有机会成为同类最佳的PD-1抑制剂,能将它用于许多种适应症,尤其是用于亚洲流行的这些疾病。”

独特合作模式——“我们两家公司都前瞻性地看到了免疫疗法组合的重要性”

百济神州与Celgene的合作模式也是众人热议的话题之一。根据协议,Celgene获得了BGB-A317在实体瘤领域,于日本、以及亚洲之外的区域的独家许可。百济神州保有在亚洲除日本外的其他区域内的开发权,并且在全球的血液肿瘤领域保有开发权。在血液肿瘤领域,Celgene有和百济神州的优先谈判权。这能帮助两家公司进一步加强在BGB-A317开发上的合作。

百济神州全球业务发展负责人李季博士(图片来源:百济神州

免疫疗法的未来方向是组合疗法,这也引起了人们对组合疗法开发权的好奇。在百济神州召开的投资人会议上,曾有人提问说,BGB-A317组合疗法的开发权将归谁所有。百济神州全球业务发展负责人李季博士的回答是“将BGB-A317与我们内部管线结合起来的组合疗法,无论是正在进行中的,还是未来有待开发的,我们都保留在全球范围内继续开发的自由”。BioCentury的报道中,也同样提到了这一点。

目前,百济神州已经启动了多项与BGB-A317有关的联合疗法。第一类疗法是与BTK抑制剂BGB-3111进行组合。BGB-3111本身正处于一项全球的3期临床试验中,治疗一种名为原发性巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)的非霍奇金淋巴瘤。另外,它在中国也处于两项关键的2期临床试验中,分别治疗慢性淋巴性白血病(CLL)以及套细胞淋巴瘤(MCL)。百济神州已经将BGB-A317与BGB-3111进行组合,启动了治疗B细胞癌症的1期临床试验。

百济神州的几项组合疗法(图片来源:百济神州

实体瘤领域,百济神州也有多项计划。与在研PARP抑制剂BGB-290一道,BGB-A317有望有效治疗卵巢癌。据悉,位于中国的关键临床试验有望在今年启动。此外,百济神州还有一款RAF抑制剂BGB-283正位于早期临床试验中,它有望对多种实体瘤进行治疗。未来BGB-283与BGB-A317的联合疗法也值得期待。

“我认为我们两家公司都前瞻性地看到了免疫疗法组合的重要性,这也是肿瘤药物开发和市场推广的未来。” 李季博士补充说。

鼓励创新—— “中国正在打造一个非常支持新药创新的系统”

欧雷强先生坦言,百济神州能取得今日的成绩,与中国医药行业不断鼓励创新的生态系统有关。成立之初,“中国的肿瘤药物更多与仿制药,与化疗有关,” 欧雷强先生说:“我们在当时很难找到面向未来,提供高质量产品的公司。”

然而一切都在快速朝有利的方向改变。近年来,CFDA一系列大刀阔斧的改革新政使新药从实验室走向临床、从临床走向获批的道路进一步变得畅通;根据《“健康中国2020”战略研究报告》,到2020年,中国在卫生方面投入的GDP比例可高达7%;中国医药市场排名已高居全球第二,一片欣欣向荣

“中国监管的框架在过去的5年里,朝积极的方向有了很多改变。中国正在打造一个非常支持新药创新的系统。” 欧雷强先生补充说。

鼓励新药创新,首先受益的将是中国的老百姓。中国每年新发的癌症病例为420万起,占世界新发癌症病例的四分之一!而欧雷强先生说,每年的癌症患者中,大约有350万名患者的肿瘤类型是PD-1疗法的潜在治疗对象,这占到了所有癌症患者的83%。

▲《Nature Reviews Drug Discovery》近日发表长文,指出中国生物医药正在走向世界(图片来源:《Nature Reviews Drug Discovery》;作者:Maria Zebroff / Alamy Stock Vector)

而来自中国的新药,同样有希望走向全球,造福全世界的患者。在生机勃勃的生态环境下,我们看到了江苏恒瑞将其在研抗PD-1抗体SHR-1210许可给Incyte、看到了正大天晴(CTTQ)将一款极具潜力的肝炎创新药许可给强生(Johnson & Johnson)、看到了和黄中国医药科技(Chi-Med)与礼来(Eli Lilly)合作带来的VEGFR抑制剂fruquintinib先向CFDA递交上市申请,再启动美国临床试验、也看到了百济神州与Celgene达成的合作协议。

正如近期行业内的几篇深度报道所云,坐拥天时、地利、人和的中国生物医药正在自信走向世界。未来,我们期待看到更多来自中国的好药新药问世,为广大的患者带来福音。

参考资料:

[1] TRANSFORMING BEIGENE

[2] 百济神州官方网站

[3] 点赞!自信走向世界的中国生物医药 – 药明康德微信公众号