中枢神经系统疾病领域近期研究进展(第52期)

1. Sunovion:帕金森病口服新药递交上市申请,获快速通道资格

近日,Sunovion公司宣布已向美国FDA提交了阿扑吗啡舌下膜(APL-130277)的新药申请(NDA),用于治疗帕金森病(PD)患者的运动波动(OFF事件)。FDA同时授予其快速通道资格。

帕金森病(PD)是一种慢性进行性神经退行性疾病,运动症状有静止时震颤、僵硬和运动受损,非运动症状包括认知障碍和情绪障碍。PD是仅次于阿兹海默病的第二大常见神经退行性疾病,影响了美国100多万人,全球400-600万人,它的发病率随着人口老龄化而增加。PD患者所经历的OFF事件是在用药的情况下,症状(运动和非运动)的重新出现。它通常发生在早晨,并在一天中定期发作。OFF事件表现为震颤、僵硬或运动迟缓,会严重扰乱患者进行日常活动的能力,给患者和家人带来巨大的负担。据统计,40%-60%的PD患者会出现OFF事件,并且在疾病进展过程中其出现频率和严重程度可能会恶化。这些患者急需有效的治疗来缓解疾病,提高生活质量。

阿扑吗啡舌下膜是多巴胺激动剂阿扑吗啡的新型制剂,目前正在开发作为速效舌下膜用于按需管理PD相关的OFF事件。阿扑吗啡是目前唯一在美国获批用于急性间歇性治疗与晚期PD相关的低运动性OFF事件的皮下注射剂。阿扑吗啡舌下膜旨在为与PD相关的OFF事件提供潜在治疗方案,一天内可使用多达5次。它可以快速帮助患者从OFF状态转换到ON状态。

▲Sunovion的研发管线(图片来源:Sunovion官方网站

此次Sunovion提交的NDA是基于一项关键3期研究CTH-300的结果。这项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组对照的3期研究评估了阿扑吗啡舌下膜在对左旋多巴有反应且经历OFF事件的PD患者中的疗效、安全性和耐受性。该研究的主要终点是在维持治疗期第12周,运动障碍社会统一帕金森病评定量表(MDS-UPDRS)第III部分运动检查从给药前到给药后30分钟的平均变化。前瞻性指定的关键次要终点是在维持治疗期第12周,在用药30分钟内具有完全ON反应的患者比例。

结果显示,该研究抵达了主要和次要终点。阿扑吗啡舌下膜在按需治疗与PD相关的OFF事件方面表现出比安慰剂更优越的疗效,并且这一疗效一直持续到最后观察点的90分钟。此外,阿扑吗啡舌下膜还具有良好的耐受性。

“以震颤、僵硬或运动迟缓等症状为特征的OFF事件可能会破坏患者进行日常活动的能力,给患者、家人和护理人员带来负担,” Sunovion执行副总裁、首席医学官兼Sumitomo Dainippon Pharma Group全球临床开发负责人Antony Loebel博士说:“我们很高兴能够提交阿扑吗啡舌下膜的NDA,用于治疗OFF事件,并期待在审查期间与FDA合作。”

2. Allergan:抗精神病新药3期临床达到终点

日前,Allergan和Gedeon Richter公司共同宣布,双方合作开发的cariprazine在治疗与1型双相情感障碍(bipolar I disorder)相关的抑郁症的临床3期试验中到达了主要终点。至此,cariprazine已经在治疗双相情感障碍患者的三项关键性临床试验中表现出显著疗效。

双相情感障碍是一种能够导致情绪、活力以及完成日常工作能力出现严重波动的疾病。患者可能表现出非常极端的狂躁和抑郁情绪。1型双相情感障碍患者的狂躁发作期会持续至少7天,抑郁发作期通常会持续至少2周。通常患者需要接受心理治疗和其它药物组合来控制他们的病情,很少有一种药物能够同时控制患者的狂躁和抑郁症状。

Allergan和Gedeon Richter公司共同开发的cariprazine是一种口服非典型抗精神病药物(atypical antipsychotics),它已经被FDA批准用于治疗精神分裂症,并且可以用于急性治疗成年1型双相情感障碍患者的狂躁发作症状。

Cariprazine分子式(图片来源:By Ed (Edgar181) (PubChem) [Public domain or Public domain], via Wikimedia Commons)

在这项名为RGH-MD-53的含安慰剂对照的随机临床3期试验中,493名患者接受了不同剂量的cariprazine或安慰剂的治疗。试验结果表明,cariprazine在1.5毫克/天的剂量下达到了试验的主要终点和关键次要终点。在接受cariprazine治疗6周后使用蒙哥马利阿斯伯格抑郁评定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale,MADRS)对患者抑郁症状的评估得到显著改善(p=0.0417)。以临床整体印象-严重程度量表(Clinical Global Impression Scale-Severity,CGI-S)对患者的评估也得到了显著改善(p=0.0417)。

Cariprazine在临床试验中表现出良好的耐受性。接受cariprazine治疗的患者中有51%出现副作用,接受安慰剂治疗的患者中出现副作用的比例为46%。大多副作用为轻度或中度,导致接受cariprazine治疗的患者群中5%的患者终止治疗,安慰剂组中3%的患者因为副作用终止治疗。

“治疗双相情感障碍是一件很困难的事,因为能够控制患者症状的疗法很少。而且,更少的产品可以全面地治疗患者从抑郁到狂躁的全部症状,”哈佛大学医学院(Harvard University Medical School)临床精神病学教授Gary Sachs博士说:“这项试验的数据对患者和更广泛的精神病学界来说都是令人振奋的消息,它证明cariprazine有潜力治疗疾病的全部症状。”

▲Allergan公司的首席研发官David Nicholson博士(图片来源:Allergan官方网站)

至今为止,cariprazine治疗与1型双相情感障碍相关的抑郁症的疗效已经在一项临床2期和两项临床3期试验中得到了证实。Allergan公司的首席研发官David Nicholson博士表示,该公司将把这些临床试验的数据纳入向FDA递交的补充新药申请(NDA)中,预计将于2018年下半年递交。

3. Denali:新抗体可以缩小淀粉样蛋白斑块

由脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)积聚引起的斑块是AD患者的典型特征,这也是有很多药物和疗法意图靶向Aβ的原因,但是直到目前为止,还没有在临床3期试验中取得成功的疗法。

▲图片来源:123RF

近来,美国华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的研究人员找到了一种有效的方法来清除淀粉样斑块:用抗体靶向载脂蛋白E(apolipoprotein E,APOE)基因,已知这种基因的变体会增加AD风险。尽管AD中形成斑块的主要成分是Aβ,但也存在少量由APOE基因编码的蛋白质。研究者发现,靶向APOE基因可清除AD小鼠模型中的大量斑块。相关论文发表在《Journal of Clinical Investigation》上。

APOE是能提供AD患者预后的基因。在大脑中,APOE协助将胆固醇转运到神经元以支持其正常功能。APOE基因有三种等位基因,称为ε2ε3ε4。之前的研究已经发现,ε4等位基因与AD高风险和早期发病相关。据估计,在美国最高可达65%的AD患者携带一个APOE ε4等位基因,而10-15%的AD患者(在美国大约有56万人)的基因型是APOE ε4纯合子。APOE ε4纯合子携带者在疾病多个阶段都展现出更快的认知衰退速度,此外,他们还展现出更高更快的淀粉样蛋白积累。

在这项新研究中,研究者采用了具有人类APOE基因的小鼠,测试了几种靶向APOE蛋白质的抗体。他们与位于加州南旧金山市的Denali Therapeutics公司一起开发了这些抗体。在六周内,研究者给小鼠每周注射一次抗体或者安慰剂,并持续测量它们的大脑斑块。结果显示,一种名为HAE-4的抗体将实验小鼠脑中的斑块负荷减少了一半。更重要的是,这种抗体只影响大脑中的APOE蛋白质水平,而不影响血流中的APOE。这一点很重要,因为正常的APOE蛋白帮助人体处理脂肪和胆固醇,在大脑之外的地方消除该蛋白可能会产生不必要的脱靶效应。

“事实证明,大脑斑块中的APOE与血液中的APOE有不同的结构,”华盛顿大学神经系主任David Holtzman博士表示:“HAE-4抗体能特异性地识别附着于脑内斑块的APOE蛋白形式。”

之前抗Aβ抗体开发结果不尽如人意,而且它们可能导致脑部炎症。但抗APOE抗体结果可能会不同:据Holtzman博士说,因为在淀粉样斑块中的APOE蛋白质含量非常少,药物不会结合得过于紧密,所以抗APOE抗体的副作用可能较少。“这意味着我们可能会发现较低的免疫激活水平,不会看到不受欢迎的副作用,”Holtzman博士评论道。研究小组的下一步是测试相似的抗体,并设计进一步的试验来确定它们是否对人类安全。

注:题图来源123RF

参考资料:

[1] SUNOVION SUBMITS NEW DRUG APPLICATION TO THE FDA FOR APOMORPHINE SUBLINGUAL FILM (APL-130277) FOR THE TREATMENT OF OFF EPISODES ASSOCIATED WITH PARKINSON’S DISEASE

[2] Sunovion Submits NDA for Sublingual Parkinson’s Treatment

[3] Allergan and Richter Announce Positive Topline Results from Third of Three Pivotal Trials of Cariprazine in Bipolar I Depression

[4] Denali-WashU team clears Alzheimer’s plaques in mice by targeting a faulty APOE gene