今日《细胞》:可管住嘴吧!科学家们发现高脂饮食可能加速诱发结直肠癌

▎学术经纬/报道

根据美国癌症协会(American Cancer Society)的数据,近几十年来,人类在癌症治疗上取得了一系列突破,癌症的死亡率也随之呈下降之势。然而,在诸多癌症中,结直肠癌的死亡率却显得反常——数据表明,在55岁以下的人群中,在2007到2016年期间,结直肠癌的死亡率上升了1%。

可不要小看这1%。在其他癌症死亡率纷纷下降的今天,结直肠癌的死亡率不降反升,背后必有其原因。今日,顶尖学术期刊《细胞》上发表的一项研究找到了一个潜在的答案,而答案本身触目惊心:高脂肪的饮食,可能驱动了结直肠癌的生长。

我们先来看看肠子吧。大肠和小肠可谓是人体中的“劳模”。它们在消化系统中扮演的角色无可替代,工作环境却极为恶劣:肠道中的消化液会不断侵蚀肠壁,造成损伤。为此,肠道里特地安排了一批干细胞。它们能不断分化出新细胞,源源不断地填补肠壁上的损伤。

然而干细胞的存在,却和结直肠癌的发病有着关联。许多科学家们发现,结直肠癌的诞生,往往就来自这些干细胞的突变。其中,与结直肠癌关系最为紧密的一种突变基因,叫做APC它本身是一种抑癌基因,能够控制细胞的分裂。一旦它发生突变,细胞分裂就会失控,最终催生癌症。

▲参与本研究的部分作者。从左到右:Annette Atkins,Tae Gyu Oh,傅婷,Ronald Evans,Eiji Yoshihara,Fritz Cayabyab,Michael Downes,Ruth Yu(图片来源:Salk Institute)

这一现象在动物模型中同样存在:一旦APC发生突变,小鼠就很容易出现结直肠癌。本项研究的第一作者傅婷博士等科学家们发现,在这些小鼠出现早期结直肠癌信号的时候,两种胆汁酸的水平有所上升。而这些额外的胆汁酸,会加速癌症的进展。

“我们观察到了和胆汁酸相关的癌症快速增长,”本研究的通讯作者之一Michael Downes博士说道:“我们的结果表明,维持胆汁酸的平衡,是减少癌症生长的关键。”

傅婷博士的导师是Salk研究所的知名科学家Ronald Evans教授。在过去的40年里,他的团队在胆汁酸的研究上做出了大量突破性的工作。其中,他们发现,胆汁酸能通过一种叫做FXR的受体,向肠道干细胞传递信号。那么,傅婷博士找到的这两种胆汁酸,会不会影响到FXR的功能呢?

果不其然!研究表明,这两种胆汁酸会抑制肠道中FXR的功能。在正常情况下,当肠道想要修复自己的损伤时,FXR会确保这一过程得以缓慢而安全地进行。而一旦FXR的功能被胆汁酸抑制,一些干细胞就开始快速生长。这个过程中,会不断累积DNA损伤,最终积重难返,诱发癌症。

▲失调的胆汁酸,或是高脂饮食,会极大加速细胞的分裂(右图绿色)(图片来源:Salk Institute)

接下来,就是这项研究可能影响到每一个人的部分了。我们知道,高脂饮食会促进胆汁酸的分泌,帮助我们吸取胆固醇。那么在这些小鼠体内,高脂饮食会不会促进这两种抑制FXR功能的胆汁酸的分泌呢?

研究结果很快证实了科学家们的猜想。在高脂饮食下,APC突变小鼠体内的这两种胆汁酸水平快速上升,抑制了FXR的功能。而原本良性的腺瘤,也快速转变为恶性的腺癌。

这一研究结果从某个角度回答了开头的问题——为啥结直肠癌的死亡率不降反升。从人类病理来看,结直肠癌从萌芽到发病,可能要花上十多年,甚至几十年的时间。如果倒推回去,恰好是美国开始流行高脂食物的时代。换句话说,几十年前高脂食物的流行,可能影响到了体内带有APC突变的普通人。这加速了他们的结直肠癌进展,导致目前结直肠癌的死亡率出现反弹。

“如果你的基因让你容易得结肠癌,高脂饮食可能是(导致发病的)又一根稻草。”本研究的作者之一Ruth Yu博士说道。

▲本研究的图示(图片来源:参考资料[1])

研究人员们也给出了一个潜在的解决方案。在Salk研究所,他们发现一种叫做FexD的分子能够激活肠道干细胞的FXR,从而恢复过多的胆汁酸带来的影响。在小鼠模型以及人类细胞中,这一分子的潜力都得到了验证。研究人员指出,这一分子对FXR有很高的特异性,因此潜在的副作用较低。当然,这些结果还很初步。这款分子距离成药,还有不少的路要走。

“这项研究提供了全新的方法去降低炎症反应,重塑肠道健康,并极大减少肿瘤进展,”本研究的主要负责人Evans教授说道:“结肠癌被认为是不可治愈的。傅婷的工作在理解和治疗这一疾病方面,打开了全新的天地。

高脂饮食的危害,我们已经谈过很多次了。为了我们的健康,或许是时候管住自己的嘴了!

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参考资料:

[1] Ting Fu et al. (2019), FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.036

[2] Salk scientists uncover how high-fat diet drives colorectal cancer growth, Retrieved February 22, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-02/si-ssu022119.php

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