先定一个小目标,比方说消灭癌症 | 专访

▎药明康德/报道

编者按:德克萨斯大学MD安德森癌症中心集科研,教育,诊疗为一体,是全世界最为人所熟知的癌症中心之一。中心下属的应用癌症科学中心(Institute for Applied Cancer Science,IACS),更是下一代抗癌疗法的重要研发源泉。在那里,科研人员、药物研发专家、以及医生们紧密合作,突破传统药物研发过程中的瓶颈,打造新颖的小分子新药、生物制剂、以及细胞疗法。

孕育创新疗法的温室,自然离不开富有新药研发经验的专家。在IACS,负责疗法领域的副总裁(VP of Therapeutics)是Phil Jones博士,业内普遍将他视为一名资深的新药猎手。在Jone博士与团队的努力下,IACS成立至今,已经书写下了多个成功的新药发现故事,这包括了多个与大型医药企业的许可合作,多家建立在科学基础上的新锐公司,以及多款处于研发中的新型疗法。其中,一款名为IACS-10759的小分子药物已经完成了概念验证,进入到临床阶段。

在Jones博士看来,新药研发有何诀窍?生物技术与医药行业的生态系统,又能怎样改变药物开发的范式?最近,Jones博士与药明康德的Rich Soll博士分享了他对这些问题的思考。

药明康德:Jones博士您好,非常高兴有机会和您进行对话。您能先为我们在中国的读者朋友们介绍一下IACS吗?

Phil Jones博士:我也很高兴能向中国的读者朋友们介绍IACS。我们的研究所在2011年秋季启动,专注于变革新药发现的方式。为了做到这一点,我们纳入了许多临床方向的教职人员,他们对于临床耐药和疾病复发背后的分子通路有着很深的理解。我们也招募了许多富有天赋的科学家,他们对于癌症与免疫学的基础机理有着独到的洞见。随后,我们将这些人才进行整合,打造一支职业的新药发现团队。这支团队知道开发新药分子需要哪些方法,也知道药物分子的哪些特性能够调控人体内的蛋白靶点。在整个研究所的通力合作下,我们相信有机会能够重新定义新药发现过程,分解每一个环节,让它变得更为高效。这有望改变新药发现的范式,为癌症患者更快带来更好的疗法。

药明康德:您在IACS主要负责疗法发现部门,这个部门有着怎样的愿景?

Phil Jones博士:我们的最终目标是消灭癌症。从患者的需求出发,并利用临床科学家们的专精,我们正在开发小分子药物、生物制剂、以及细胞疗法。在过去的六年里,IACS在小分子药物的开发上已经取得了不少成功,这也让我们能拓展疗法领域。目前,我们在生物制剂方面创立了ORBIT平台,这也是“生物制剂和免疫疗法肿瘤研究”(Oncology Research in Biologics and ImmunoTherapy)的缩写。目前,我们已经打造了多个在研抗体产品,其中一个抗体与葛兰素史克(GlaxoSmithKline,GSK)合作,已经进入了临床阶段。另一个抗体在安斯泰来(Astellas)的协助下,也将进入临床阶段。

此外,在“Robert A.与Renee E. Belfer家族基金会”的慷慨资助下,我们还在2012年启动了“神经退行性疾病联盟”。这是因为在治疗中,我们发现许多癌症幸存者会出现化疗诱导的神经退行性副作用,这包括了外周神经病变,以及通常意义上的认知缺陷,后者也被叫做“化疗脑”。

作为一家癌症研究机构,我们对生存率非常看重,也想在这一方面进行拓展。最近CAR-T疗法的到来,让我们也开始研究细胞疗法。

所有的这些研发平台,都是MD安德森癌症中心“疗法发现部门”的一部分。在那里,我们并不是按照通常的学科院系进行划分。相反,所有的团队成员都在科学基础上开展工作,并会在不同的项目上紧密合作。这些项目往往有着明确的目标,并需要在关键节点做出是否继续的选择。这是我们与传统学术研究机构不同的地方。

药明康德:这个架构非常有意思。您能介绍一下IACS目前已经取得不俗成绩的新药分子吗?

Phil Jones博士:我们目前有两款分子位于临床阶段,其中,IACS-10759是一款氧化磷酸化抑制剂,也是我们第一款进入临床开发的分子,目前正在两个不同的临床试验中,分别治疗白血病和实体瘤患者。另一个分子就是刚才提到的,与GSK合作开发的抗体。目前它也正处于多个临床试验中。此外,我们期盼能在今年年底前,让第二款新药分子开启首个人体试验。在明年早些时候,我们还有两款小分子药物会进入临床试验阶段。

在后期开发上,我们也与GSK,安斯泰来,以及Ipsen等大型医药企业建立了合作关系,加速药物进入临床的过程。我们也创立了不少创新企业。与Accelerator Life Science Partners一道,我们创立了Magnolia Neurosciences;通过与BridgeBio Pharma合作,我们建立了Navire Pharma,这家公司专注于SHP-2的变构抑制;而与Deerfield一起,我们创立了Vescor,这是一家专注于自噬反应的公司。此外,我们还有一些尚未公开的公司。

药明康德:听起来IACS有着许多合作关系。我们知道MD安德森癌症中心有着一个独特的合作生态系统,它的独特之处在哪里?生态系统能让药物发现变得更快吗?还是说在项目启动之前,您会获得更多信息?

Phil Jones博士:在过去几年里,我们会接触到来自不同领域的人员。我们的临床医生们能从现有疗法不起效的患者身上,为项目带来新的想法。在临床治疗中,他们对患者产生耐药的机制有着了解,想要关闭相应的耐药通路。

而我们的基础科学研究人员则会从全新的角度思考问题,这能为我们带来尚未发表的数据。我们与这些研究人员合作,指出哪些部分还需要更多表明转化潜力的数据。通常来说,这些科学家们会继续工作大概半年的时间,补上缺失的部分。在那个时候,我们会开始合作,进行概念验证。

此外,我们拥有科学转化所需的条件,比如PDX模型、离体器官培养能力,以及我们内部的基因组学和免疫学数据。我们能够深入临床数据,从中证实某一个临床人群的真实存在。我们也能咨询负责1期临床试验的医生们。他们不但负责1期临床试验的启动,还会针对少量患者,设计概念验证性的1b期临床试验。这就是我们的项目与传统医药公司不一样的地方。

药明康德:我们再来聊聊这些新药分子吧。您为何选择氧化磷酸化抑制剂作为首个研发项目?

Phil Jones博士:在我们刚来到MD安德森研究中心的时候,人们对癌症的替代代谢途径有着浓厚的兴趣。当时,人们普遍相信的原则认为,肿瘤的能量依赖于糖酵解,以及瓦尔堡假说(即肿瘤细胞是由线粒体呼吸作用损伤导致)。而我们和其他一些实验室的数据,则表明在肿瘤细胞产生耐药的时候,氧化磷酸化水平会出现上调。通过大量合作,我们证实许多实体肿瘤,以及急性骨髓性淋巴瘤,都依赖于氧化磷酸化。

我们认为这是一个独特的机遇,也是一个具有足够区分度的项目。在获得具有细胞活性的化合物后,我们在MD安德森癌症中心开展了广泛的合作,这包括了15位不同的研究人员,他们各自在氧化磷酸化生物学的不同方面进行探索。这些合作优化了我们的临床项目,推动我们不断前行。

药明康德:刚才您也提到,正在神经退行性疾病方面进行一些项目。您能再详细介绍一下癌症与神经退行性疾病之间的关系吗?

Phil Jones博士:这是一个很有趣的问题。我们知道化疗能带来神经退行性的症状,这是化疗的一大严重后果。据估计,接受特定化疗的患者中,有超过一半会经历外周神经病变,这不是一件好事。首先,这会让患者减少自己的化疗剂量,甚至是停止治疗。这显然会对整体的生存率和生活质量带来影响。

其次,神经退行症状带来的认知缺陷也很严重,有时甚至严重到无法进行日常生活。我们所说的“化疗脑”就是这么一回事,它看上去和年龄相关的神经退行性症状非常类似。而且从生物学机理上看,两者也很接近。

我们相信通过针对神经退行性症状,我们不但能解决未满足的医疗需求,还可以为开发神经退行性疾病的药物带来新的范式。比如说,我们从医疗记录中可以看到,患者在接受化疗后,过多少时间会出现神经退行性症状,又要多久才能观察到病变的信号。这对研究来说是一个全新且有用的领域。

我在这里也再次感谢Belfer家族的慷慨捐赠。与多家科研机构一道,我们启动了“神经退行性疾病联盟”。在MD安德森癌症中心,我们的科学家们正与熟悉神经病变和认知缺陷的医生们一道,专注于这一领域的新药发现。目前,我们有了一个主要的新药发现项目,开发具有知识产权的新药。这也是Magnolia Neurosciences创立的根基。

药明康德:可以看到,MD安德森癌症中心的内部资源非常丰富,也有非常多样的外部合作。您怎么看待两者之间的平衡?

Phil Jones博士:对每一个项目来说,我们都会把内部与外部资源进行有机结合。对于项目中的关键部分,我们要么在内部执行,要么挑选非常出色的顾问来执行。随后,我们再决定这些工作将在内部还是外部完成。在过去的六年里,我们在自身的团队之外,建立了一个重要的合作网络。我们知道,外部有着许多丰富的资源。事实上,我们的项目中,有很大一部分是在药明康德进行的。

▲IACS-10759的分子结构式(图片来源:MedChem)

具体来说,药明康德为我们的许多项目都提供了赋能,这包括了蛋白质的表达,蛋白结晶分析,药物化学合成及结构与功能关系的解析,化学合成放大,药理学的研究,以及ADME/PK分析等。此外,药明康德还帮助我们推进临床试验的申报。不少项目的生产、安全性分析、以及毒理工作是在药明康德的协助下完成的,这包括了我们的主要化合物IACS-10759的临床所需材料。

药明康德:也非常感谢您的信任与选择。我们再来聊聊IACS的当下与未来吧。我们知道,IACS是MD安德森癌症研究中心“癌症登月计划”的一部分,您能做一些介绍吗?

Phil Jones博士:我们的“癌症登月计划”在2012年正式启动,旨在将来自不同领域的团队汇集到一起,快速推进药物从实验室走向临床的进展。这个项目的目标是加速健康产品的开发,从疾病预防、早期检测、以及疾病治疗等多个方面入手,降低癌症的死亡率。

回想起来,2012年是一个合适的启动时间。当时,许多新兴疗法正在涌现。由于测序技术的进步,癌症免疫学的突破,以及早期检测上的进展,我们对于癌症遗传学有了真正的认识。所有这些工具就位后,我们能真正改变癌症的研究范式。

总体而言,“癌症登月计划”呼吁人们精诚合作,解决巨大的健康问题。通过创新与合作,我们有望更快地实现我们的目标。它针对多种不同且拥有明显医疗需求的癌症类型,并搭建了一个极有价值的框架,让医生和研究人员们的工作效率得到进一步提高。目前来看,这一项目是成功的。我们有望对患者的生命带来直接影响。

药明康德:在您看来,IACS,或是您负责的疗法发现部门,它们在五年后会是怎么样的?

Phil Jones博士:我们希望看到至少有一个项目能进入关键的临床试验阶段,或是接近递交新药上市申请。此外,我们希望早期研发项目的管线得到进一步充实,且在临床上得到了概念验证。最终,我们希望能改善患者的生活。对于疗法发现部门,我希望它能帮助到每一名患者。我们也希望能够在休斯顿和德克萨斯州带来一个更为庞大的生物技术生态系统。

药明康德:您不止希望将更多化合物带入临床,还希望能成为当地生态系统的催化剂?

Phil Jones博士:是这样的。如果你来到德克萨斯医学中心,会发现在1.5个平方英里的范围内,有贝勒医学院、Methodist医院、UTHealth、德克萨斯州农工大学(TAMU)等科研机构与院所。他们正在打造一个叫做TMC3的生物医学研究沃土,就像波士顿的肯德尔广场一样。目前大约有六万人在德克萨斯医学中心工作,我们很高兴能推动这个生态系统进一步扩展。

▲一个叫做TMC3的研究中心正在拔地而起(图片来源:TMC.edu)

药明康德:最后两个问题。现在的医药行业,和您职业生涯之初已经有了很大的变化。20年来,您认为新药发现领域有着怎样的演变?

Phil Jones博士:20年来的变革非常多。如今,我们处于一个基因组学的时代,深入了解疾病背后的通路,而不是简单地观察患者的表型。我们也开始了解疾病进展过程中,不同的细胞类型之间如何互相作用。更重要的是,我们意识到,即便罹患同一种疾病,患者与患者之间也是不同的。传统上,我们习惯根据疾病的病发部位来区分患者,但实际上,这些疾病的机制和治疗手段可能有很大不同。

但我觉得,最大的改变是治疗模式上的改变。我们从传统的小分子药物出发,已经进入到了使用多肽疗法、抗体疗法、抗体药物偶联物、以及细胞疗法等“新药研发5原则”外的新领域。这是任何人在20年前都想不到的。

科学正越来越令人感到兴奋。我自己就见证癌症从死亡判决,到慢性疾病,再到慢性可控疾病的过程。我们目前治疗癌症的工具,已经大不一样了。

药明康德:感谢您的分享。作为一名新药猎手,是什么激励你从事目前的工作?

Phil Jones博士:在读大学的时候,我非常幸运能在默沙东的实验室里工作12周。在那个时候,我看到使用化学,能够对生物学和人类健康造成怎样的影响。我的导师对我也非常支持,鼓励我在学术道路上继续前行。在获得博士学位,完成博士后训练之后,我又回到了默沙东,参与了许多重要的项目,也坚定了我的个人信念。如今,我每天都会看到癌症患者与他们的家人走进MD安德森癌症中心寻求治疗。这也鞭策我回到实验室,和团队一起带来更多创新疗法。

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