前沿生物王昌进:本土艾滋病新药上市!组合疗法剑指病毒库“幽灵黑匣”

▎药明康德/报道

每一轮复制,引发艾滋病的HIV病毒颗粒就会产生10个碱基错误。即便被抗病毒药物攻击得丢盔弃甲,病毒基因组也能以休眠模式,将人体免疫细胞变为自己的“僵尸”病毒库。正是这些变幻莫测的特点,造就了科学史迄今为止基因组最为复杂的病毒。曾经被誉为“世纪瘟疫的艾滋病,已夺走了全球数千万患者的生命。而今在鸡尾酒疗法大大普及的时代,患者寿命和生存质量已经有了大幅提升,但仍然无法治愈。

前沿生物继9月推出中国第一个原创艾滋病新药艾可宁®之后,近期将在美国开展广谱中和抗体3BNC117 + 艾可宁®两药组合的临床2期试验。其总经理王昌进博士在专访中表示,希望双剑合璧的创新式疗法能够为攻克HIV病毒堡垒带来新的曙光。

王昌进博士具有20年在美国生物医药企业研发和经营管理经验,曾在Vivus (Nasdaq: VVUS)Abmaxis和TaiGen Biotech公司商务副总裁,Cellomic市场和商务开发副总裁,Packard Bioscience 商务开发和并购部总监,Merck高级科学家。

广谱中和抗体&长效融合抑制剂:双剑合璧

上世纪80年代西方科学家分离出第一株HIV病毒株至今,HIV病毒基因组的复杂性及突变速率在人类已知病毒中一骑绝尘。由逆转录酶基因高错误率而导致的疯狂突变和繁多病毒亚型,成为抗艾滋病药物研发者面临的最大挑战。尽管至今没有HIV感染者自愈,但科学家正是从人类的天然抗体中,发现了可以攻击多种病毒亚型的广谱中和抗体 (Broadly neutralizing antibody, bNAbs) ,以及这些抗体攻击的病毒保守抗原表位。“从上世纪90年代起,已经有多种广谱中和抗体被研究者陆续发现,但直到本世纪初具有临床应用价值的相关抗体才逐步走入科学家的视野。”

2006-2009年,研究者们通过对非洲感染者血清进行追踪调查,逐步从中分离并明确了靶标广泛的广谱中和抗体,它们的靶标正是HIV表面最保守的包膜蛋白gp120与gp41,而这两种“刺突”是病毒颗粒攻击人体CD4+免疫细胞(包括T细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞)的关键蛋白。至今数十种广谱中和抗体被相继发现、分离,而2015年由美国研究者发现的广谱中和抗体3BNC117更可对抗80%左右HIV毒株且多项美国临床试验结果显示,3BNC117还能介导针对HIV病毒和被感染细胞的免疫应答。

前沿生物的最新临床试验研究,正是将自主研发的本土首个艾滋病原创新药——长效融合抑制剂艾可宁®,与广谱中和抗体3BNC117组成全注射长效新药组合。目前该组合已获FDA批准直接进入2期临床试验。“我们希望艾可宁®与3BNC117两药组合的全新作用机制,可以成为完整配方替代口服药物,进一步提高安全性、给药便利性,减轻患者的肝肾负担,延长给药间隔,提高依从性

本土首个艾滋病创新药研发:16年磨一剑

作为一种典型的逆转录病毒,HIV进入人体靶细胞包括吸附、融合、脱壳、逆转录、基因表达、装配、出芽、成熟等过程。从1987年首个艾滋病药物齐多夫定(Zidovudine, AZT)上市,到上世纪90年代初鸡尾酒疗法问世,现有抗艾滋病药物主要分为逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂(含融合抑制剂),以及整合酶抑制剂。而艾可宁®是全球第一个长效融合抑制剂,它通过与病毒表面的包膜蛋白gp41结合,阻断病毒与人体免疫细胞CD4受体之间的融合,从而阻止HIV病毒进入细胞。

全球已上市30余个抗艾滋病药物及多个复方制剂,但长效注射剂则屈指可数。历经16年研发,艾可宁终于作为全球首个长效融合抑制剂,于今年6月获国家药监局批准上市。临床3期试验结果证实,艾可宁安全、有效,且只需每周注射一次。临床应用上,可与其他抗艾滋病药物联合使用。“其长效根源在于艾可宁®内含马来酰亚胺活性基团,可与人体血清白蛋白唯一自由巯基发生反应,并快速形成1:1不可逆的共价结合。因此该药物在人体内半衰期可延长至12天,并保持抗病毒活性。临床3期试验入组“一线治疗失败的HIV感染者”,取得了有统计学意义的疗效。从机理上说,艾可宁®的适用人群不局限于经治患者。我们未来会进行更多探索,证实艾可宁®应用于暴露前预防、暴露后阻断等等。”

艾可宁®研发始于2002年,其临床试验也历时整整8年。“国际标准要求3期临床试验中,每个入组病人都需要治疗48周,因此从入组到出组历时较长。另外我们3期临床试验点有一些在河南偏远地区,这些地区经济落后且基础设施较差。为了保证物流环节温度和临床试验质量,团队经历了比在大城市做临床试验更难以想象的艰辛。而从病人角度而言,经济落后地区患者教育程度较低,鸡尾酒疗法要求患者每天服用多种、多频次药物,患者常常用药不当。我们的长效融合抑制剂治疗,让他们实实在在感受到长效药物的优越性,提高了依从性和治疗效果。”

攻克“世纪瘟疫”堡垒任重道远

在多种强力抗病毒药物的夹击下,艾滋病之所以仍然难以治愈,关键原因在于HIV病毒基因可以整合至人体细胞基因组之内,形成处于休眠状态、不再转录复制新的病毒颗粒。这些病毒库细胞藏身于人体多种器官,包括大脑、淋巴结、血液以及消化道,而现有抗病毒药物还不能清除这些细胞。要消灭这些移动的“幽灵黑匣”,有两大类研究方向:一是通过基因疗法剪切或灭活病毒基因组;二是通过免疫疗法使之被人体免疫系统识别并清除。

王昌进博士表示前沿生物针对艾滋病研究的下一步目标,就是通过联合广谱中和抗体和长效新药,用免疫疗法打击病毒库。“广谱中和抗体3BNC117在临床试验中除了显示出可靠的抗病毒疗效之外,还有一个大亮点,就是能诱导人体自身的免疫应答,帮助清除病毒库。此外,应用于癌症治疗的多种免疫疗法,如免疫检查点抑制剂、抗体偶联药物,以及其他先进疗法,如疫苗、基因疗法、细胞疗法等,都有望在消灭‘幽灵黑匣’的战役中发挥重要作用。”

上世纪80年代初HIV被发现以来,这种曾经被称为“世纪瘟疫”的重大传染病,已经造成数千万人死亡,目前全球仍有3千余万人感染HIV病毒。随着鸡尾酒疗法的广泛应用,在全球整体感染率下降的大背景下,中国HIV感染率却不断攀升,且近年来患者构成也有了明显变化,异性及男同之间的性传播已成为HIV病毒传播的主要途径,患者人群也从早期卖血农民、吸毒者、输血感染者,扩展至大中城市的学生、青年白领及中高收入阶层。

“艾滋病这样的重大传染病影响的不仅是个人和家庭,而是整个国家甚至种族,而目前针对艾滋病的新药研发、用药水平和药品市场份额却与之不相匹配。不论是恶性肿瘤、老年退行性疾病,还是通过不同途径患病的传染病患者,都享有同等被医治的权利。而对于整个国家而言,只有采取积极的宣传教育,开发具有临床价值的新药,并改革市场准入、医院用药管理以及医保采购政策,优化医药创新生态系统,才能在重大传染病爆发之前防患未然”。 联合国艾滋病规划署(UNAIDS)曾提出2020年实现“三个90%”,即90%感染者知情、90%确诊患者获得抗病毒治疗、90%接受治疗者病毒受到抑制。“要实现这个宏伟的目标需要社会各阶层共同努力。在中国改革开放四十周年之际,国民经济有了长足发展,但是生物医药创新才刚刚步入春暖花开的时代。创新药研发的周期很长,难度很大,但我相信未来15-20年会迎来蓬勃发展。我们会不忘初心,为攻克重大传染病做出贡献。”

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