前沿 |《科学》子刊:明星抗癌药失效后,华人团队找到了治疗新思路

    ▎学术经纬/报道

    《科学·转化医学》(Science Translational Medicine)是《科学》杂志旗下侧重“基础研究”向“潜在疗法”转化的知名期刊。在该杂志最新上线的一篇论文里,由华人学者领衔的一支团队找到了一种潜在新药分子。令人欣喜的是,对于连明星抗癌药都无法治疗的癌症患者,它有望带来新的生机!

    研究中提到的这款明星抗癌药叫做伊布替尼(ibrutinib),是一款不折不扣的重磅药物。自2013年首次获批以来,它先后已经斩获了美国FDA的10项批准,用于多种不同血液癌症的治疗。

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    那么多批准的背后,是它对于血液癌症堪称神奇的疗效。以本研究中涉及的套细胞淋巴瘤为例,它能带来接近70%的缓解率。也就是说,平均下来,每接受治疗的10名患者里,就有7名患者的癌症病情得到改善,甚至消失不见!

    但即便是这种明星抗癌药,也会有失手的时候。而一旦癌细胞对伊布替尼产生耐药,留给患者的疗法就屈指可数。对于这些患者而言,能够继续活过1年的生存率只有22%,不足四分之一!

    为此,来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的这支团队决定寻找新型药物,改变患者无药可用的局面。而他们首先要做的,就是理解癌细胞为什么会产生耐药。

    本研究的两名通讯作者Linghua Wang教授(左)与Luhua (Michael) Wang教授(图片来源:MD安德森癌症中心)

    从作用机制上看,伊布替尼是一种BTK抑制剂。BTK是一种参与细胞信号传导的蛋白质,能够影响细胞的发育。因此,过去很多科学家都认为耐药性来源于BTK的突变。但是在套细胞淋巴瘤中,研究人员们却极少从患者体内检测出BTK的突变!也就是说,一定还有其他机制让癌细胞逃之夭夭。

    于是,研究人员们招募了37名患者,并对他们的癌细胞做了一系列分析,这包括了外显子测序,DNA拷贝数变异分析,以及全转录组RNA测序分析。后续的分析结果揭露了一个有趣的现象——了逃过明星抗癌药的治疗,癌细胞竟然主动求变,改变了自己的代谢通路!

    具体来看,对伊布替尼产生耐药的套细胞淋巴瘤,其癌细胞的代谢会倾向于氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢。这具体对癌细胞的生存产生了怎样的影响,现在还很难说清。但这个现象却给研究人员们提供了一个治疗的新思路——如果我们能抑制氧化磷酸化和/或谷氨酰胺代谢,是否就能抑制这些耐药癌细胞的生存?

    后续的实验结果证实了他们的猜想。使用一种氧化磷酸化抑制剂IACS-010759(能够靶向线粒体电子传递链的复合体I),这些耐药的癌细胞在体外培养中,其生长得到了显著抑制。而在利用这些耐药癌细胞构建的小鼠疾病模型里,研究人员们也观察到了同样的现象。

    IACS-010759在小鼠疾病模型中也取得了积极的癌症控制效果(图片来源:参考资料[1])

    我们发现向氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢倾斜的代谢变化,与套细胞淋巴瘤对伊布替尼的耐药有关,”本研究的通讯作者之一Michael Wang教授说道:“用IACS-010759抑制氧化磷酸化,能在体内和体外实验中,显著抑制伊布替尼耐药肿瘤模型的生长。”

    本研究的另一位通讯作者Linghua Wang教授则指出,这些结果说明“对氧化磷酸化和谷氨酰胺代谢等癌症活跃代谢通路的探索,有望为套细胞淋巴瘤和其他淋巴瘤带来更好的临床预后。”

    下一步,科学家们计划开展临床试验,评估IACS-010759治疗淋巴瘤的潜力。其中,他们也想纳入对伊布替尼产生耐药的患者组。如果试验取得成功,对于那些已经深陷绝望的患者而言,无疑将带来新的希望!

    参考资料:

    [1] Liang Zhang et al., (2019), Metabolic reprogramming toward oxidative phosphorylation identifies a therapeutic target for mantle cell lymphoma, Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aau1167

    [2] Study shows MD Anderson-developed drug effective in overcoming ibrutinib resistance in mantle cell lymphoma, Retrieved May 8, 2019, from https://www.mdanderson.org/newsroom/study-shows-md-anderson-developed-drug-effective-in-overcoming-ibrutinib-resistance-in-mantle-cell-lymphoma.h00-159303045.html

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