前沿 |《自然》:解除免疫抑制,抑制肿瘤生长,科学家找到了一个“窍门”


    ▎学术经纬/报道

    近期,发表在顶尖学术期刊《自然》上的一项新研究为肿瘤免疫疗法提供了富有潜力的用药新方案。由免疫学家、生化学家组成的联合团队在一类关键的免疫抑制细胞上找出调控抑制活性的“命门”。多种肿瘤模型小鼠上的实验结果显示,靶向该调控因子的特异性抑制剂不仅可以减缓肿瘤生长,与免疫检查点抑制剂联合使用还能帮助消除肿瘤。

    中性粒细胞是人体内数量最多的一类白细胞,正常情况下在对抗感染时冲锋陷阵。然而在癌症等病理条件下,有些中性粒细胞被肿瘤“带坏”,转变为髓源抑制细胞(MDSC),包括多形核粒细胞性髓源抑制细胞(PMN-MDSC)。这种免疫抑制细胞非但不能发挥杀敌作用,还会直接抑制免疫系统的攻击力,促进肿瘤进展和转移,是造成肿瘤患者预后不理想的重要原因之一。

    维斯达研究所(Wistar Institute)的免疫专家Dmitry Gabrilovich教授多年来专注于解除肿瘤的免疫抑制。他与同事们注意到,无论是从肿瘤模型小鼠还是肿瘤患者体内分离出的PMN-MDSC中,脂肪酸转运蛋白家族(FATP)中的FATP2表达水平显著增高这对免疫抑制细胞有什么影响呢?

    ▲该研究主要作者之一Dmitry Gabrilovich教授专注于肿瘤免疫抑制机制的研究(图片来源:Wistar研究所官网

    顾名思义,脂肪酸转运蛋白的一个重要作用是帮助脂肪分子穿过细胞膜。内布拉斯加大学林肯分校(The University of Nebraska-Lincoln)的Paul Black教授对FATP2非常熟悉。早年他在酵母中发现,FATP2可以激活脂肪酸并将其带进细胞内。然后,脂肪酸在细胞内经过代谢或嵌入细胞膜。“就像细胞膜上有一扇控制脂质进入的闸门,你转动这扇闸门,就可以影响它的下游。”Black教授这么描述,“这扇门在代谢系统中发挥至关重要的作用。”

    而在免疫抑制细胞PMN-MDSC中,研究人员发现,过量表达的FATP2为细胞打开了更多的脂肪酸摄入之门,导致了细胞内脂质的积累,包括花生四烯酸(AA)。而花生四烯酸的增多及其下游产物的合成对PMN-MDSC的抑制活性起到重要作用。

    既然如此,如果堵住FATP2这道门,是不是可以帮助PMN-MDSC解除抑制?当把肿瘤细胞注射进敲除了FATP2基因的小鼠体内,研究人员发现肿瘤细胞的生长速度明显慢于野生型小鼠,这一结果提示研究人员,调控FATP2或许可以达到抑制肿瘤生长的效果。

    那么,有没有特异性靶向FATP2的抑制剂呢?还真有!

    本次研究的合作者之一、生物化学教授Concetta DiRusso过去筛选过10万种针对FATP2的候选化合物,并发现了一种有效抑制FATP2的化合物lipofermata,可以消除培养组织中的脂肪堆积,并在小鼠体内显著减少脂肪吸收。

    ▲该研究的两位合作者Paul Black教授(左)和Concetta DiRusso教授(图片来源:University of Nebraska-Lincoln)

    这次,研究人员试着将lipofermata注射到肿瘤小鼠体内。几周以后,他们欣喜地发现,这种小分子抑制剂可以起到显著减缓肿瘤生长的作用,并且这一效果在淋巴瘤、肺癌、结肠癌和胰腺癌四种不同的肿瘤模型小鼠中都得到了重复。“独特之处,也是令人兴奋之处在于,这种方法不只是针对某一种癌症,”DiRusso教授说:“能靶向不同癌症中普遍存在的某些细胞是特别令人期待的。”

    更值得注意的是,科学家们进一步尝试了提高疗效的办法:联合用药。当把小分子抑制剂lipofermata与免疫检查点抑制剂抗CTLA-4抗体结合起来使用,在80%的肺癌模型小鼠中达到了抑制肿瘤生长的效果。

    ▲在多种不同肿瘤的模型小鼠中,靶向FATP2的抑制剂都起到了减缓肿瘤生长的效果,与免疫检查点抑制剂联合使用,肿瘤生长受到抑制(图片来源:参考资料[1])

    综合这些结果,我们期待科学家们在免疫抑制细胞上找到的这扇门,或许可以为癌症免疫疗法打开新的通道,为多种恶性肿瘤的治疗提供富有潜力的联合用药方案,造福更多患者。

    参考资料

    [1] Filippo Veglia et al., (2019), Fatty acid transport protein 2 reprograms neutrophils in cancer. Nature. Doi: 10.1038/s41586-019-1118-2

    [2] Researchers pinpoint tumor-related protein, slow progression of cancers. Retrieved Apr. 23, 2019, from https://news.unl.edu/newsrooms/today/article/researchers-pinpoint-tumor-related-protein-slow-progression-of-cancers/

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