前沿 | 今日《自然》:CRISPR筛选发现“合成致死”新靶标,有望治疗多种癌症

    ▎药明康德/报道

    CRISPR-Cas9基因编辑系统在科学研究和医药开发方面已经的得到了广泛应用。日前,英国Wellcome Trust Sanger Institute和美国Broad研究所的两个研究团队分别独立地使用CRISPR筛选技术发现了对肿瘤细胞生存至关重要的基因,为开发创新疗法提供了具有吸引力的新靶标。他们的研究同时发表在《自然》杂志上。


    很多肿瘤中具有称为微卫星不稳定性高(MSI-H)的特征,这是由于修复DNA错配的基因出现变异,导致在DNA中出现异常重复核苷酸序列。MSI-H可以在很多癌症类型中出现,其中包括15%的结肠癌,22%的胃癌,20%以上的子宫内膜癌和12%的卵巢癌。默沙东的重磅癌症免疫疗法Keytruda是第一款FDA批准,不限癌种治疗MSI-H肿瘤的疗法

    在这两项研究中,研究人员使用CRISPR基因编辑系统敲除肿瘤细胞中的特定基因,然后观察肿瘤细胞的生存和健康状况,借此发现对肿瘤生存起到关键性作用的基因。例如在Wellcome Trust Sanger Institute的研究中,研究人员对涵盖30种癌症类型的超过300个肿瘤细胞模型中接近20000个基因进行了编辑,从中发现了大约600个基因可能成为药物开发的靶标。


    而这两个研究团队都不约而同地发现了一个编码Werner综合征RecQ解旋酶(WRN)的基因对具有MSI-H特征的肿瘤生存至关重要。在MSI-H肿瘤模型中,抑制WRN的解旋酶活性会导致DNA双链断裂的产生,引发细胞凋亡。而对于微卫星稳定的肿瘤来说,抑制WRN活性没有明显效果。

    这些研究表明,靶向WRN的疗法可能像PARP抑制剂一样,基于“合成致死”原理,成为治疗具有MSI-H特征肿瘤的创新疗法。PARP抑制剂在治疗携带BRCA基因突变或同源重组DNA修复机制失常的肿瘤方面取得了重大成功。研究人员希望靶向WRN的抗癌疗法也能够在治疗MSI-H肿瘤中获得类似的成功。

    参考资料:

    [1] Using CRISPR to identify a new cancer drug target. Retrieved April 10, 2019, from https://www.fiercebiotech.com/research/using-crispr-to-identify-new-cancer-drug-target

    [2] Behan et al., (2019). Prioritization of cancer therapeutic targets using CRISPR–Cas9 screens. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1103-9

    [3] Chan et al., (2019). WRN helicase is a synthetic lethal target in microsatellite unstable cancers. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-019-1102-x

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