前沿 | 关注!新型蛋白降解技术可靶向细胞外蛋白

▎药明康德/报道

今年3月底,药明康德合作伙伴Arvinas公司宣布,该公司开发的靶向蛋白降解剂ARV-110在1期临床试验中启动患者给药。这标志着靶向蛋白降解剂这一新的治疗模式第一次进入人类临床试验

日前,Arvinas公司的科学创始人Craig Crews博士的实验室又传来好消息,Crews博士的研究团队开发出一种名为ENDTAC的靶向蛋白降解技术平台,将蛋白降解技术扩展到靶向细胞外蛋白,有望进一步扩展这一创新治疗模式的适用范围。他们的研究发表在ACS Central Science杂志上。

靶向蛋白降解疗法是备受业界关注的创新治疗模式。这种小分子靶向降解剂可以利用细胞自身的蛋白酶体(proteosome)来降解致病蛋白。然而,这种通常被称为PROTACs的蛋白降解技术只能靶向细胞内蛋白。而诸如生长因子、细胞因子等细胞外蛋白可以通过与细胞表面的受体相结合,在多种疾病中引发异常信号传导。那么,能否设计一种降解技术来靶向与疾病相关的细胞外蛋白呢?

Crews博士率领的研究团队利用细胞的内吞作用(endocytosis)和溶酶体(lysosome)介导的蛋白降解设计出了靶向降解细胞外蛋白的新技术平台。受体介导的内吞作用能够将与细胞表面受体结合的蛋白“吞入”细胞内部,内吞作用形成的内体与溶酶体的结合能够将内体携带的蛋白降解。

Crews博士的团队设计出一种称为ENDTAC的双特异性小分子。它的一端可以与细胞外靶点蛋白结合,另一端能够与细胞表面介导内吞作用的受体相结合,这种分子通过将需要降解的细胞外蛋白与细胞表面的受体连接起来,触发内吞过程,将靶点蛋白“吞入”细胞中通过溶酶体降解。

▲ENDTAC作用机制(图片来源:参考资料[2])

在这篇科学论文中,研究人员进行了概念验证实验。他们设计了一种ENDTAC分子,一端可以与细胞表面的G蛋白偶联受体CXCR7结合,另一端可以与一款重组GFP蛋白相结合。在天然状况下,CXCR7受体本身不断被内吞并且将与之结合的化学因子递送到溶酶体中降解。实验结果表明,ENDTAC分子能够引起GFP蛋白被内吞并且被溶酶体降解。细胞表达的CXCR7受体水平越高,ENDTAC分子引发的GFP蛋白降解效果越好。

“PROTACs的一个局限性是它们无法靶向细胞外蛋白,”Arvinas公司企业发展副总裁Randy Teel先生说:“任何能够让我们将降解机制扩展到细胞外的手段都非常令人兴奋。”

Arvinas的首席科学官Ian Taylor博士表示,这一技术平台可以扩展到使用其它细胞表面受体来介导内吞和蛋白降解过程——“我们正在考量还有哪些其它受体可以为我们所用”

PROTACs技术的最大优点就是它为靶向“不可成药”的细胞内蛋白提供了新的靶向方法。我们期待新的ENDTAC分子能够提供靶向细胞外靶点的新途径。

参考资料:

[1] Arvinas, Palleon founders extend targeted degraders outside the cell. Retrieved May 10, 2019, from https://www.biocentury.com/bc-innovations/translation-brief/2019-05-10/how-endtacs-and-lytacs-expand-reach-targeted-protein-

[2] Nalawansha et al, (2019). Targeted Protein Internalization and Degradation by ENDosome TArgeting Chimeras (ENDTACs). Retrieved May 10, 2019, from https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acscentsci.9b00224

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