基石药业RET抑制剂全球1期临床完成中国首例患者给药

▎医药观澜/报道

8月12日,基石药业宣布其合作研发产品RET抑制剂BLU-667在中国完成首例患者给药。据悉,此次试验是该药正在进行的全球1期临床试验ARROW中的一部分,主要针对RET变异的晚期非小细胞肺癌(NSCLC),甲状腺髓样癌(MTC)或其他晚期实体瘤患者。
 
BLU-667是一款口服、强效、高选择性的RET抑制剂,由Blueprint Medicines开发,基石药业于2018年6月获得了BLU-667在中国大陆、香港、澳门和台湾地区的独家开发和商业化授权。值得一提的是,目前全球领域针对RET基因突变的靶向药物研发进展缓慢,全球尚无靶向RET的新药获批。BLU-667作为一款在研的RET抑制剂,有望为RET突变的癌症患者带来新的治疗方法。此外,美国FDA已授予BLU-667突破性疗法认定,用于治疗RET突变阳性的甲状腺髓样癌(MTC)
 

RET基因位于10号染色体的长臂上,编码一个受体酪氨酸激酶,在正常的神经元、交感神经和副交感神经节、甲状腺C细胞以及肾上腺髓细胞等均有表达。RET蛋白活化后会激活下游的信号通路,导致细胞增殖、迁移和分化。RET基因的主要突变形式是与其他基因发生融合。尽管RET基因突变频率较低,但其突变与人类的恶性肿瘤密切相关
 
公开数据显示,肺癌是全球发病率及病死率最高的恶性肿瘤,其中约80%-85%为非小细胞肺癌,RET融合在非小细胞肺癌中的发生率约为1%~2%而在甲状腺髓样癌中,几乎所有遗传性和约50%的散发性甲状腺髓样癌患者均伴有RET基因突变甲状腺髓样癌是甲状腺癌的一种,是常见的内分泌恶性肿瘤,近几年其发病率显著上升,且中国目前尚无有效的获批标准治疗方案。
目前,全球领域尚无靶向RET的新药获批,对于RET融合的非小细胞肺癌的一线标准治疗为含铂双药化疗,二线治疗为细胞毒药物或免疫检查点抑制剂的单药治疗,但疗效均不甚理想。
针对这一临床需求,Blueprint Medicines研究团队依据其专有化合物文库设计,并开发了靶向RET基因突变的BLU-667。公开资料显示,在临床前研究中,BLU-667针对最常见RET基因融合、激活突变和耐药突变始终表现出次纳摩尔水平的效价而且该药对RET的选择性与已批准的多激酶抑制剂相比有显著提高,其中,对RET有效性与VEGFR2相比提高了超过80倍
 
因此,研究者认为,通过抑制原发和继发突变,BLU-667有望克服和预防临床耐药性的发生,且预期可以在携带不同RET变异的患者中实现持久的临床缓解以及良好的安全性。
 
今年6月,Blueprint发布ARROW研究的最新数据显示,无论何种RET突变肿瘤类型,BLU-667均显示持续的抗肿瘤活性,且耐受性良好。在截至2019年4月28日的数据显示:
  • 在35名可进行疗效评估的经含铂化疗的非小细胞肺癌患者中,BLU-667的客观缓解率(ORR)为60%,疾病控制率(DCR)达到了100%。 
  • 在16名可进行疗效评估的经卡博替尼或凡德他尼治疗的甲状腺髓样癌患者中,ORR达到了63%,DCR达到了94%。 
  • RET融合的非小细胞肺癌和RET突变的甲状腺髓样癌患者,均接受了400 mg每天一次的起始剂量,这也是2期试验的推荐剂量。在所有患者中,BLU-667具有良好的耐受性,研究者报告的大多数不良事件为1级或2级。
基石药业董事长兼首席执行官江宁军博士表示:“肺癌无论发病率还是死亡率,在中国都高居榜首。BLU-667是一款极具潜力的精准治疗药物,可以弥补中国RET融合非小细胞肺癌及其他RET变异肿瘤的现存治疗空白。很高兴通过我们的不懈努力,成功实现了这项全球注册性试验在中国的第一例患者给药。
 
基石药业首席医学官杨建新博士表示:“针对不同基因型的癌症,精准治疗药物如BLU-667可能极为有效且能够带来显著的临床获益。ARROW全球试验目前为止的数据令人鼓舞。我们有信心凭借公司的执行力,高速高效地推进这一试验在中国的开展,使中国的RET变异肿瘤患者可以尽早从中受益。

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资料来源:

[1] 基石药BLU-667全球I期注册性试验完成首例中国患者给药,Retrieved August 12,2019 from基石药业官网