塔吉瑞王义汉:格列卫之后,打造新一代抗癌银弹

▎医药观澜/报道

提起慢性粒细胞白血病,人们总会联想起被誉为抗癌银色子弹的“格列卫。事实上,第一代酪氨酸激酶抑制剂的研发和问世,非但不是攻克病魔的终点,相反正是科学家与慢粒白血病罪魁——“费城染色体搏击的起点。

第三代慢粒白血病药物帕纳替尼(ponatinib)的研发者王义汉博士,历经十六年磨一剑的艰辛之后回归本土,致力于打磨第四代酪氨酸激酶抑制剂。这其中不仅包含着化药人最终实现慢性粒细胞白血病功能性治愈的梦想,更蕴藏着他们对小分子药物下一个春天的展望。

王义汉博士先后于美国 ARIAD Pharmaceuticals担任高级科学家、首席科学家和化学副总监,主导ponatinib, brigatinib, ridaforolimus等多个国际I类新药研发,是美中生物医药协会、新英格兰美中医药开发协会、全美生物医药联盟的创始人之一,现为这些协会的终身会员及董事。2014年回国成立深圳市塔吉瑞生物医药有限公司。

酪氨酸激酶抑制剂迭代之路

药明康德您亲历了第三代酪氨酸激酶抑制剂开发的整个过程,请您介绍一下人类抗击“费城染色体”突变的历程。

王义汉博士慢性粒细胞白血病是白血病四种主要类型之一,占所有白血病的15%~20%,患者表现为血液和骨髓中原始粒细胞显著增多,导致贫血、出血、多器官感染浸润等症状。美国宾州大学Peter Nowell教授在上世纪中叶发现,许多患者体内第22号染色体存在“费城染色体”突变现象;22年之后,科学家最终确认费城染色体含有9号、22号染色体融合基因Bcr-Abl,且90%以上患者体内存在该特征性的费城染色体及Bcr-Abl融合基因,部分急性淋巴细胞白血病患者体内也存在这一融合基因,最终导致酪氨酸激酶活性失控以及细胞恶性增殖。

本世纪初第一代经典酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib)上市后,被誉为抗击慢性粒细胞白血病的银色子弹,临床研究表明患者5年累积最佳完全血液学缓解高达98%,5年生存率提升至89%。目前第一代慢性粒细胞白血病酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼,以及第二代抑制剂尼罗替尼(nilotinib)、达沙替尼(dasatinib)和伯舒替尼(bosutinib)已经都被列为一线用药。但就像其他癌症患者一样,费城染色体携带者用药后体内Bcr-Abl融合基因有可能产生点突变,会导致耐药现象。

通常,第一、二代抑制剂耐药或疾病复发患者体内的Bcr-Abl融合基因会进一步产生一种棘手的守门残基T315I点突变,导致靶蛋白疏水口袋被封死、药物无法与之结合。我曾在ARIAD Pharmaceuticals参与新药研发长达16年,我们的团队最终将研制方向转到初露头角的激酶催化活性域,并且选择了不常采用的结构元素,创新性研发了分子结构稳定、可与激酶紧密络合、靶向作用于癌细胞活性很高的帕纳替尼,至今仍是唯一获批有效针对T315I耐药突变的药物。该药物设计最终作为封面故事登上《Cancer Cell》杂志。

药明康德目前贵公司研发下一代Bcr-Abl通路抑制剂的主要思路和展望是什么?

王义汉博士现有的慢性粒细胞白血病药物可以提升患者的5年生存率,但患者必须终身服药。如果病人出现不同程度耐药情况,同时服用多种药物会带来较大的副作用和经济负担。另外我认为现有药物的结构仍然有优化空间,因此我一直渴望能够研发出第四代Bcr-Abl激酶抑制剂,实现该疾病的功能性治愈,即让病人经短时间治疗获得深度分子学反应(DMR:deep molecular response) 后停药,病人还能长期维持无治疗缓解(TFR:treatment-free remission)。

第四代药物的开发方向是全面靶向清除癌细胞,并且将残留病灶控制在最小范围内。在这个过程中,我们主要会针对两类重要指标。第一类是通过Bcr-Abl转录水平定义的深度分子学反应,该值在正常人体内几乎无法检测,而我们也希望未来患者服用我们研发的新药之后,该值能够下降到MR4.5(≦0.0032%),甚至更低。第二类则是患者服药达到主要分子学缓解以及深度分子学反应的时间,显然达到无治疗缓解的时间越短越好,能让患者在几个月甚至更短时间内达标是我们奋斗的目标。

我们在第四代药物设计中,采用了不同于前三代产品的全新机制,前期研究表明在研药物有望克服多种耐药性突变,包括守门残基T315I 突变引起的耐药,我们希望该药物能够完全消除患者体内残余血癌干细胞,助塔吉瑞摘下慢性粒细胞白血病药物研发皇冠上的明珠。

化药研发:更美的花开,在下一个春天

药明康德请您谈谈未来小分子药物的重要发展方向和空间。

王义汉博士药物元素和结构方面,现代小分子药物大都局限于C、H、O、N四种元素和一些常见的药效团,而众所周知,元素周期表包含118种元素;另外药物结构元素也通常局限于常见、性能可预测基团,而在不少药物迭代的过程中,我们发现很多药物基团或骨架略微变化都可以大大提升药物疗效,所以未来药物构成还有很大的发展空间。在药物靶点方面,多数小分子靶向药物是针对蛋白质激酶为靶标设计的ATP竞争性药物,人体内激酶数量高达518种之多,而现已上市的激酶抑制剂的作用靶点和通路相对集中,仅覆盖数十种激酶;而且目前药物设计主要以激酶的静态晶体结构生物学为基础,科学家只利用了这些蛋白激酶约5%的有效构象。未来如果人类能够有效利用激酶的多种动态构象进行药物设计,则激酶抑制剂/激活剂还有更广阔的开发空间。

药物设计方面,未来化药有两个非常亮眼的开发方向,即共价抑制剂和变构抑制剂。虽然青霉素、阿司匹林等是家喻户晓的明星共价药物,但是共价反应基团在很长时间内被视为药物研发中的禁忌;但如今共价药物开发的可行性和优势已经逐步显现,多种全新共价小分子药物在对抗肿瘤、炎症和免疫性疾病等领域逐渐崭露头角。另外蛋白质活性位点之外的变构位点,也成为调节靶蛋白功能的开发富矿:因为活性位点在不同蛋白质中可能呈现同源性高、进化保守的特点,而即使同一家族、或者同一蛋白的不同亚型之间,变构位点却呈现出高度多样性;因此针对变构位点设计的变构药物,具有高度特异性且脱靶毒性风险下降。

在未来,诸如像蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)和DNA编码化合物库等新技术的不断出现,还将为小分子药物研发带来新的突破口,使全新的小分子药物成为药物研发大潮中的新亮点。

药明康德塔吉瑞生物在以上小分子药物发展的新方向上,有哪些重要的管线布局?

王义汉博士针对靶蛋白活性位点开发的靶向药物多为竞争性抑制剂,尤其是竞争性酪氨酸激酶抑制剂,它们靶向作用于高度保守的ATP活性位点,通常表现出较低的选择性,产生脱靶效应和耐药性等问题,患者最终服药副作用和复发风险较高。变构药物可通过改变靶蛋白与内源性配体的结合效率起效,或直接改变靶蛋白构象,影响信号传导通路,因此变构药物可望获得更好的选择性并解决竞争性抑制的耐药性问题,同时还能减少人体代谢压力并降低服药剂量和副作用风险,在肿瘤疾病应用中具有更大的优势,有望提高患者生存质量和延长患者的生命。

采用先进方法发现蛋白激酶的独特结构变化以及变构位点,并以此开发作用机制独特的变构抑制剂(Type III & Type IV激酶抑制剂)是公司的重点研发方向之一,目前在研产品线中已布局多个变构抑制剂。而联用变构与正构活性药物、同一通路中上下游以及不同机制的靶向药物,有望进一步提高癌症患者的生存率并改善他们的生存质量。 

药明康德小分子药物与大分子药物、其他尖端疗法未来会形成哪些优势互补?您如何整体评价小分子药物的整体前景?

王义汉博士以抗体药为代表的大分子抗癌药物研发,近年来有了长足的进步,成为继靶向药之后的又一种全新抗肿瘤工具。大分子与小分子药物各有优势与劣势,比如有的抗体类药物更容易产生长效作用,有的小分子药物更容易通过血脑屏障等等,我相信未来这两大类药物会齐头并进。将大分子、小分子药物以及包括基因疗法、细胞疗法等在内的尖端疗法,必将形成优势互补的鸡尾酒组合拳,实现全新的抗癌疗效,把癌症变成慢性病,并最终达成功能性治愈。

回国创业的四年时间内,深圳塔吉瑞和其他研发创新药物的生物医药新锐一样,恰巧亲历了国内利好新政的不断出炉,我们很欣慰看到国家医药监管部门最终与ICH制度接轨,这必将给我们在研新药的临床试验申请和相关审评审批加快步伐。而新世纪以来,包括药明康德在内的研发服务平台,也为生物医药新锐提供了巨大的研发助力。

在各种创新疗法层出不穷的今天,我认为小分子药物的研究空间非但没有处于饱和状态,相反还有广阔的开发前景。化药人的最高梦想,就是希望每一个疾病研究领域,最终都能开发出适合特定人群使用的小分子口服药物。我相信小分子药物的研发历程恰似豆蔻年华,青春正好,更美好的花开就在下一个春天。

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