当你的疾病无人知晓:致全球4亿名罕见病患者

 ▎药明康德/报道

编者按:罕见病不罕见。根据世界卫生组织的统计,全球约有5000-8000种罕见病。尽管单一疾病的患者人数不多,但当这些患者聚在一起,总人数将接近4亿。也就是说,每不到20个人里,就有一名罕见病患者。在今年的国际罕见病日(Rare Disease Day),药明康德微信团队希望通过这篇故事,为全球4亿名罕见病患者及他们的家庭带来生活的信念与坚持的勇气。

马特·威尔西(Matt Wilsey)的生活令人羡慕。他出生于旧金山一个颇有名望的家族,在优越的家境中接受了极好的教育。在斯坦福大学顺利毕业后,马特在硅谷尽情挥洒才华,打造了多家价值数千万美元的科技新锐。

事业有成的马特,感情生活也同样美满。2009年,他的妻子克丽丝滕(Kristen Wilsey)怀孕了。两人给孩子起了格瑞丝(Grace)的名字,期待着爱情结晶的诞生。没有人会想到,他们等来的,竟是人生的急转弯。

突如其来的命运

2009年10月24日,意外悄然而至。还在母亲肚子里的格瑞丝心率突然下降,情况一度非常危急。克丽丝滕被紧急送往斯坦福大学医院接受剖腹产。尽管手术很顺利,但马特却隐隐感到心神不宁。他屡次把医生叫来检查格瑞丝,而医生的回答总是格瑞丝没有问题,请他放心。

时间的推移非但没有打消马特的担忧,反而让他的恐慌与日俱增。刚出生的格瑞丝目光涣散,不愿进食。几天后,她的肝功能又出现了问题,在新生儿重症监护病房待了足足两周。令人不安的是,医生做足了检查,也不知道她究竟出了什么问题。

▲克丽丝滕,格瑞丝,以及马特(图片来源:Grace Science Foundation为药明康德特别提供

脱离危险期后,格瑞丝被无奈的医生要求回家静养观察。然而随着时间推移,格瑞丝的病情愈发严重起来,还出现了许多令人担忧的症状:与同龄人相比,她的认知能力与运动能力发育得太慢了;肌张力低下让她全身瘫软,就好像是个布偶娃娃;而从出生起就困扰她的肝功能问题,也丝毫没有得到减退。

本文来源:药明康德

与所有关爱子女的父母一样,马特与克丽丝滕尽自己全力为女儿寻找病因。他们从美国的西海岸寻找到东海岸,造访了能想到的所有顶尖医院,咨询了100多位医生。尽管出现的症状越来越多,咨询的医生越来越资深,格瑞丝依旧没有得到一个确切的诊断。

这并不能责怪医生们。要知道,人类首次记载这种疾病,还是几年后的事情。当时,它处于人类的未知领域,没有人知道它的存在。

生命蓝图的错误

2003年,人类基因组计划宣告完成。这一里程碑不仅开启了生物学的新纪元,还大大降低了发现基因突变的难度。如果一名患者的罕见病情是由基因突变所引起,我们就有机会通过“基因组测序”,找到遗传密码里的病因。

我们的基因组里,绘制着生命的蓝图。然而基因突变就像是印刷错误,难以避免。大多数情况下,这些错误带来的影响有限,无伤大雅。极罕见的情况下,这些突变会造成严重后果,危及生命。

由于格瑞丝的病情迟迟无法得到诊断,许多医生怀疑她是不是得上了某种还不为人知的罕见病。于是在两岁那年,格瑞丝的父母带她前往多家顶级医学机构进行全基因组测序,寻找答案。在著名的贝勒医学院,困扰他们多年的难题终于得到了解答。

▲马修·贝恩布里奇找到了问题的答案(图片来源:马修个人LinkedIn主页)

答出这道难题的是当时还在攻读博士学位的马修·贝恩布里奇(Matthew Bainbridge)。拿到格瑞丝的基因组测序数据后,马修先在其中寻找了一遍已知的致病基因突变,却没有搜索到任何结果。

随后,他又在其中寻找那些先前没有被科学家们发现,却可能导致疾病的突变。这一次,他找到了突破口。马修发现,格瑞丝的两条NGLY1基因(一条来自父亲,一条来自母亲)都出现了严重的突变。用他的话说,“一处突变非常糟糕,另一处突变也挺糟糕的。”由于这些突变,格瑞丝出现了NGLY1缺陷症。

不会哭的孩子

从基因序列上看,NGLY1编码了一种叫做N-聚醣酶1的酶,它能从错误折叠的蛋白质上移除糖分子,有助于细胞降解这些错误蛋白。当时,人们并不知道它怎样导致了格瑞丝的症状。或许,NGLY1基因上的突变让她的细胞积累了太多“垃圾蛋白”,损害了她的健康。

但马修知道他找对了方向。随后,他投入了浩瀚的资料中,寻找关于NGLY1基因的更多资料。幸运的是,他很快就找到了关键线索——2012年,杜克大学的科学家们发表了一篇论文,探讨“全外显子测序”能如何在临床上加速罕见病诊断。研究里,12名无法顺利得到诊断的罕见病儿童以及他们的父母通过外显子测序,找到了可能导致疾病的基因突变。其中,一名小男孩的体内检测到了NGLY1突变。

▲人类首次报道NGLY1缺乏症,是格瑞丝出生3年后的事了(图片来源:参考资料[5])

这名小男孩叫做伯特兰。巧合的是,他的父亲也叫马特(Matt Might),当时是犹他大学的一名助理教授。“我的儿子伯特兰得了一种全新的遗传病,”他在博客上写道:“我的儿子是已知唯一缺乏这种酶的人类。”

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在博客上,伯特兰的父亲详细地记录了儿子的病情,它们与格瑞丝的症状很像。马修翻遍了这些博文,发现了一个很罕见的现象——伯特兰不会哭

格瑞丝会哭吗?马修很快发去了一封邮件。回信中,马修得到了他想要的答案:据格瑞丝的母亲回忆,3年多里,她只见过格瑞丝哭过一两次。难受的时候,格瑞丝的眼睛里会有些湿润,但几乎从不掉泪。

这是属于马修的“尤里卡时刻”。两名患者几乎一致的突变和症状,让他终于能够确认,NGLY1基因突变就是格瑞丝的病因。

一名父亲的战斗

确诊病因对这两个家庭而言都是一个解脱,这意味着在黑暗中经过了漫长而痛苦的诊断探索,他们终于有了一个答案。但这个答案无助于两名罹患罕见病的儿童告别疾病。2013年,伯特兰6岁,格瑞丝3岁,他们无药可用。

这是许多罕见病家庭所面临的无奈。一年多前,还无人知晓这种疾病的存在;资源有限,很少有医药公司愿意投入生物学机制不明的罕见病新药研发;即便有公司愿意投入其中,一款新药从研发到上市,平均也需要约10年的时间,成功率仅为10%。

血管中流淌着创业者精神的马特很快就找到了解决方案。既然没有人在研发治疗NGLY1缺陷的药物,他决定亲自上阵。2014年,以女儿的名字,马特创立了一个科学基金会。在那里,对生命科学一窍不通的马特募集了数百万美元的科研资金,并开始联系来自大学、研究所、以及生物技术公司等各个领域的科学家,希望他们能够参与治疗NGLY1缺陷的研究中。

在生命面前,素昧平生的陌生人,也可以成为志同道合的合作伙伴。受马特的热情所鼓舞,100多位顶尖科学家决定助他一臂之力,其中就包括了诺贝尔生理学或医学奖得主山中伸弥教授。这些科学家组成了一个结构松散,却目标明确的团队,从不同角度探索NGLY1致病的生物学机制。

▲诺奖得主山中伸弥教授(前排左二)也向马特伸出了援手(图片来源:Grace Science Foundation为药明康德特别提供

在格瑞丝确诊时,全世界已知患有NGLY1缺陷症的患者只有不到5位,这对于科学研究来说,样本太小了。为此,马特又与其他病患家庭合作,在全球寻找更多患有NGLY1缺陷的病患。互联网时代,他们的声音传遍了世界的每一个角落。在他们的努力下,又有数十个患者家庭浮出水面。如今,确诊的患者总数已经接近50,增长了10倍。

▲马特造访香港的一个罕见病家庭,男孩Tai Tai也是全球数十位NGLY1缺乏症患者之一(图片来源:Grace Science Foundation为药明康德特别提供)

在基金会的组织下,这些分散在全球的罕见病家庭于前年齐聚加州,为研究者提供了宝贵的血液和组织样本。更重要的是,面对面的交流让他们知道自己并不孤单,更让他们看到有多少科学家正在为他们的子女奋斗。这样的心灵慰藉,是无价的珍宝。

与时间的赛跑

因为相信,所以看见。2016年,没有放弃希望的马特终于等来了曙光。作为协助马特的100多名科学家之一,麦克阿瑟天才奖得主卡罗琳·贝尔托齐(Carolyn Bertozzi)教授精准地揭示了NGLY1蛋白参与的生物学通路——在细胞内,有一种叫做Nrf1的转录因子。只有当它表面的糖分子被移除后,才能发挥正常作用。而NGLY1的功能,正在于此。

▲麦克阿瑟天才奖得主卡罗琳·贝尔托齐教授揭示了NGLY1的生物学通路(图片来源:Kuebi = Armin Kübelbeck [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)])

倘若患者体内缺乏NGLY1蛋白,Nrf1就无法正常工作,这会影响蛋白酶体相关基因的表达,最终影响到细胞内的蛋白降解。于是,“垃圾蛋白”在细胞里越积越多,导致疾病。这个发现证实了人们之前的猜测。

更重要的是,这条通路中的蛋白酶体,参与到了许多重要的疾病之中,这包括了癌症和大脑疾病。从罕见病研究出发,我们收获的新知,有望带来更深远的影响。

马特知道,是时候迈出下一步了。2017年,他募集了700万美元的资金,正式成立了一家生物技术公司,探索NGLY1在治疗多种人类疾病中的临床潜力。和他的基金会一样,这家公司以格瑞丝的名字命名。

▲NGLY1蛋白参与的生物学通路(图片来源:Grace Science官方网站)

在生物医药行业,这样的例子并不罕见。1991年,一名德州男孩被诊断患有罕见的1型黏多糖病。在他的父母募集的研究资金下,科学家和医药公司带来了首款治疗这种罕见病的新药。药明康德集团合作伙伴Amicus的首席执行官约翰·克劳利(John Crowley)也是因为想要治疗女儿的庞贝氏症,才创立了这家公司。

当然,新药研发从来不是一件容易的事。马特的许多朋友也都给他打了预防针。但对于马特来说,他没有其他选择。目前,罹患NGLY1缺乏症的患者,年纪最大的也只有20出头,更多会在成年前夭折。而在今年,格瑞丝已经10岁了。

▲格瑞丝今年已经10岁了。找到治疗她的新药,是一场与时间的赛跑(图片来源:Grace Science Foundation为药明康德特别提供)

马特坦言,他不知道自己的女儿还能活多久。但在那一刻到来之前,他将继续与时间赛跑。

参考资料:

[1] Grace Science Foundation official website, Retrieved Rebruary 26, 2019, from https://gracescience.org

[2] This Father Founded A Medical Research Startup To Save His Kid’s Life, Retrieved February 25, 2019, from https://www.fastcompany.com/40490486/this-father-founded-a-medical-research-startup-to-save-his-kids-life

[3] A FAMILY’S RACE TO CURE A DAUGHTER’S GENETIC DISEASE, Retrieved February 25, 2019, from https://www.wired.com/story/a-familys-race-to-cure-a-daughters-genetic-disease/

[4] Kids who don’t cry: New genetic disorder discovered, Retrieved February 25, 2019, from https://edition.cnn.com/2014/03/20/health/ngly1-genetic-disorder/index.html?no-st=1551082731

[5] Anna Need et al., (2012), Clinical application of exome sequencing in undiagnosed genetic conditions, DOI: http://dx.doi.org/10.1136/jmedgenet-2012-100819

[6] NGLY1 gene, Retrieved February 27, 2019, from https://ghr.nlm.nih.gov/gene/NGLY1

[7] Carolyn Bertozzi, (2017), A Model for Accelerating Patient-to-Bench Research, ACS Central Science, DOI: 10.1021/acscentsci.7b00540

[8] Frederick M. Tomlin et al., (2017), Inhibition of NGLY1 Inactivates the Transcription Factor Nrf1 and Potentiates Proteasome Inhibitor Cytotoxicity, ACS Central Science, DOI: 10.1021/acscentsci.7b00224