恋(he)爱(cheng)太麻烦?不行就分:《科学》断键一小根,路线精简一大步


▎学术经纬/报道

有机化学合成反应的常规思路是从结构简单的原料出发,通过合理的反应路线,以类似堆积木的方式构建复杂结构及官能化的产物分子。美国哈佛大学的E. J. Corey教授基于这一策略的逆向思维,于20世纪60年代提出了“逆合成分析”法,并因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。该方法也成为指导人们合成复杂天然产物及药物分子的黄金法则。相比之下,从复杂结构的分子出发,通过C-C键断裂、开环等“解构”策略设计结构相对简单的分子情况相对少见。

形成这种思维惯性的原因在于结构简单的原料丰富易得,且反应过程中受官能团兼容性的影响相对较小。另一方面,简单分子向复杂结构转化时涉及的C-C、C-X键形成反应相比于“解构”过程涉及的C-C键断裂等过程发展更为成熟。但如果所选用的复杂原料同样可以很方便地从天然产物中大量分离,有时从包含目标分子结构特征的复杂分子出发,设计合理的“解构”过程可大大缩短反应路线,提高合成效率,甚至能完成前者无法实现的目标

基于C-C键的热力学稳定性,实现C-C键断裂通常需要高温等剧烈反应条件,由此会导致相当一部分的官能团无法很好地兼容。为了扭转这一热力学不利的过程,人们通常会采取两种策略。一方面,可以选择活性较高的底物参与反应,生成稳定性较高的产物来实现。例如在分子中引入具有较大张力的三元环或四元环,通过释放环张力推动C-C键断裂的过程。对于非张力体系,人们可以利用芳构化过程生成具有较强稳定性的产物实现C-C键的断裂。这些方法在底物的设计上通常具有较大的局限性。另一方面,降低相应反应中间体或过渡态的能量可能实现这一反应。基于第二种策略,对于常规非张力的C-C键断裂过程,人们可以通过降低反应的活化能来做到这一点。

近日,美国加州大学洛杉矶分校的Ohyun Kwon教授课题组通过氢化脱烯策略实现了C-C键断裂反应,其净结果是C(sp3)-C(sp2)键断裂,同时伴随着C(sp3)-H键形成。这种方法可从多种自然界中分离得到的萜烯及萜类衍生物出发设计C(sp3)-C(sp2)键断裂过程,用于部分复杂分子合成时可大幅度缩短合成步骤。相关工作发表在顶级期刊Science上。

到目前为止,C(sp2)-C(sp2)键断裂反应发展较为成熟,其中包括臭氧解等氧化裂解、烯烃复分解。C(sp3)-C(sp3)键断裂过程则相对较少,通常需要借助环张力作用、相邻杂原子或离去基团效应对C-C键进行活化。相比之下,文献中报道的C(sp3)-C(sp2)键断裂反应则屈指可数,以往的方法需使用金属氧化物催化剂,在500-600 ℃、40-60个标准大气压H2的氛围下进行,反应条件十分苛刻。然而这类C-C键在有机分子中大量存在,选择性活化C(sp3)-C(sp2)键有时可显著提高合成的效率。

▲不同C-C键断裂反应(图片来源:参考资料[1])

Ohyun Kwon教授在前期的工作中发现,使用亚铁盐与氢原子供体PhSH可在Schreiber条件下实现异丙烯基C(sp3)-C(sp2)键断裂,与此同时形成C(sp3)-H键。该反应对一系列包含手性异丙烯基结构的底物分子均具有良好的适用性,而考虑到这一结构在萜烯及萜类衍生物中普遍存在,作者认为这种氢化脱烯过程可在复杂生物活性分子的后期修饰及转化中得到重要的应用,还可为天然产物全合成中合成路线的设计提供其他新颖有效的策略。

▲Ohyun Kwon教授前期的研究工作(图片来源:参考资料[2])

该反应的基本过程如下,底物中的烯基首先在O3存在的条件下发生臭氧解,随后又在亚铁盐FeSO4·7H2O的还原作用下形成氧自由基,并发生α-均裂得到相应的碳自由基,进而攫取氢原子供体PhSH的氢得到最终的氢化产物。这种方法适用于一系列包含异丙烯基结构的天然产物分子,可在空气氛围下操作,30 min内反应即可迅速完全转化。同时,作者还完成了(-)-异胡薄荷醇(1h)100 mmol量级扩大规模的反应,反应效果不会受到明显的影响。

▲氢化脱烯反应可能的反应过程(图片来源:参考资料[1])

▲包含异丙烯基结构的底物的适用范围(图片来源:参考资料[1])

该方法还可用于其他类型双键修饰天然产物分子的C(sp3)-C(sp2)键断裂。包含环外亚甲基结构的底物可发生开环得到相应的羧酸甲酯。具有环内双键的底物反应后加入HOCH2CH2OHp-TSA回流,可以得到脱烯开环的缩醛产物。这两类底物中通常包含多个C(sp3)-C(sp2)键,参与反应时大部分情况下具有良好的选择性。

▲包含环外亚甲基结构的底物发生氢化脱烯形成酯(图片来源:参考资料[1])

▲具有环内双键的底物发生氢化脱烯形成缩醛(图片来源:参考资料[1])

作者还选取五种天然产物分子,利用该氢化脱烯策略合成关键的反应中间体,并与文献中报道的合成路线进行比较。以往需要3至6步反应完成的合成过程在作者发展的方法下仅需要1步反应便能实现,大大缩短了合成步骤,由此展示了该方法在合成相关复杂结构分子时的实用性。

▲氢化脱烯反应在天然产物全合成中的应用(图片来源:参考资料[1])

美国安进(Amgen)公司的Seb Caille博士对Ohyun Kwon教授的工作给予了高度的评价,相关评述还发表在同一期的Science上。他认为这种方法利用自然界中丰富存在的天然产物分子作为原料,通过断裂一根C-C键便可完成以往需要几步反应才能达到的目的,不仅可以有效降低反应的成本,还能大幅度缩短合成周期,由此将在药物研发及工业化生产中得到重要的应用。

参考资料

[1] Andrew J. Smaligo et al., (2019). Hydrodealkenylative C(sp3)–C(sp2) bond fragmentation. Science, DOI: 10.1126/science.aaw4212

[2] Andrew J. Smaligo et al., (2018). Carvone-Derived P-Stereogenic Phosphines: Design, Synthesis, and Use in Allene–Imine [3 + 2] Annulation. ACS Catal., DOI: 10.1021/acscatal.8b01081

[3] Seb Caille, (2019). Curbing the costs of chemical manufacturing. Science, DOI: 10.1126/science.aax2613

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