新型疫苗曙光中,它会是被人类消灭的下一个疾病吗?

曾经天花是人类的噩梦,每年大约会夺走100万人的生命,但得益于全球接种天花疫苗,世界卫生组织(WHO)在1980年宣布已将天花消灭,使其成为第一个被人类消灭的传染病。天花之后,下一个有望被消灭的疾病会是什么呢?

新型在研疫苗的助力下,脊髓灰质炎(简称脊灰,俗称小儿麻痹症)是答案之一。

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消灭脊灰的“最后一公里”挑战
全球消除脊灰行动自1988年开展以来,通过大规模疫苗接种,脊灰病例数减少了99.9%以上,全世界大多数国家和地区已经停止了脊灰传播。2015年WHO宣布2型野生脊灰病毒已经被消灭;今年10月24日,WHO再次传来3型野生脊灰病毒被消灭的好消息,野生型脊灰病毒仅剩1型仍在传播。
然而,野生脊灰病毒的消除,并不意味着切断了所有的脊灰病毒感染风险。疫苗衍生脊灰病毒(VDPV),尤其是2型疫苗衍生的脊灰病毒仍在继续传播并引起麻痹型脊灰。在消灭脊灰的“最后一公里”上,我们依然面临着挑战。
要了解为什么会出现2型疫苗衍生脊灰病毒,我们先来看看脊灰疫苗是如何预防脊灰的。
脊灰病毒和脊灰疫苗
脊灰是一种由脊灰病毒引起的高度传染性疾病,可侵袭神经系统,可在数小时内造成全面性瘫痪甚至死亡。
脊灰病毒按其抗原性不同,分为1型、2型和3型。人类对脊灰病毒普遍易感,而接种脊灰疫苗是预防脊灰的主要有效措施。
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脊灰疫苗主要有两大类:注射脊灰病毒灭活疫苗(IPV)和口服脊灰减毒活疫苗(OPV)。IPV中的灭活脊灰病毒而不具有生物活性,但仍可在受种者体内引发免疫反应;相比IPV,OPV在受种者中建立肠道免疫的效果更好,有效地阻断脊灰野生病毒在人群中的传播,分为固体和液体两种,中国常用的“糖丸”即属于此类。
由于脊灰病毒有3种血清型,OPV疫苗也有单价OPV(含一个型别)、二价OPV(含任何2个型别)和三价OPV(含所有型别)。
疫苗衍生脊灰病毒是如何出现的
使用OPV对儿童进行免疫后,疫苗中减毒的病毒可在肠道中存活数周,在儿童体内诱发抗体反应,从而增强免疫力。在此期间,接种儿童会通过粪便排出活病毒,疫苗中的减毒病毒本身不会引起脊灰,这种排出的病毒可以帮助与接种者近期密切接触的、但自身未接种疫苗的个体获得“被动免疫”。
然而,在20世纪60年代初期广泛使用OPV后不久,研究人员就发现,一些排出体外的病毒竟然又可以致病。究其原因,虽然野生脊灰病毒通常无法在人体外长期存活,但如果人群免疫存在严重不足,所排出的疫苗病毒可能会在更长的时间内持续传播并经历遗传改变。这些源自疫苗的病毒,极少会导致接种疫苗的宿主感染脊灰,但当它们在人群中传播时,会进入水源、污染的手或食物中,未接种疫苗的其他儿童一旦被感染,会面临严重的疫苗衍生脊灰病毒风险。
 
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2型疫苗衍生脊灰病毒病例在增多
由于存在疫苗衍生脊灰病毒的风险,一些国家已经停止使用OPV,转为多次注射IPV。然而,OPV仍然是全球消灭脊灰行动的首选疫苗。
随着2型野生脊灰病毒在全球范围内被消灭,为了减少2型疫苗衍生病毒的传播,WHO决定全球停用含2型毒株的三价OPV疫苗,改用含有1型、3型的二价OPV疫苗,同时要求各国引入并接种至少一剂次IPV疫苗,以补充对2型病毒的预防。在2016年春季,全球范围内同步采取了相关措施,包括中国,实行1剂IPV+3剂OPV的免疫程序。
无论如何,切断了减毒病毒变异的疫苗来源,也意味着减弱了通过疫苗获得的免疫力。从那时起,全球对2型脊灰和2型疫苗衍生病毒缺乏免疫力的儿童每天都在增加,目前全球这个数量达到了几千万。
 
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2016年,有2例因为2型疫苗衍生脊灰病毒而瘫痪的儿童——分别在巴基斯坦和尼日利亚;2017年,在这两个国家中,这个数字上升到96例;2018年在全球5个国家中共有71例;而今年,在10个国家中已经有68例。随着对2型脊灰病毒缺乏免疫力的儿童数量的增加,这个数字可能还会上升。由于脊灰病毒极强的传染性,只要有一名儿童仍然受到脊灰病毒的感染,所有国家的儿童就都有感染该病的危险。
研发新型疫苗应对潜在感染风险
为了应对这一状况,研究人员正在研究,用一种不太可能恢复毒性的减毒病毒,研制一种新的疫苗,以最终消除全世界的脊髓灰质炎。
研发项目前期,研究人员探索了2型疫苗病毒发生突变、恢复毒性的步骤。在最近的疫苗接种者传播的病毒中,他们发现了3个简单的基因突变,虽然单个突变的影响不大,可一旦组合在一起,实验室小鼠体内2型疫苗病毒的毒性就明显增强了。此外,如果2型疫苗病毒与其他另一种病毒的遗传物质重组,也可以在肠道中恢复毒性。第二种病毒可以是疫苗中减毒的1型或3型疫苗病毒,也可以是其他相近的病毒。
接下来,他们利用分子生物学工具,对2型疫苗病毒的基因组进行了4个重要更改,以此来防止疫苗病毒出现特定的遗传变化,阻止其恢复毒性。
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2型病毒RNA基因组的一部分必须折叠成棒棒糖的形状才能形成蛋白质,减毒的疫苗病毒中这一结构是被破坏的,但是单个核苷酸突变将允许其重新组装。研究人员改变了2型疫苗病毒的RNA基因序列,使得任何单个的核苷酸突变都不会让RNA再次折叠成稳定的棒棒糖状结构。
其次,他们对2型疫苗病毒复制RNA的酶的遗传序列进行了优化,使RNA复制的过程更加准确,减少基因突变。
第三,对同一酶的另一种改变减少了2型疫苗病毒与其他病毒重组的机会。
第四,他们重新排列了2型疫苗病毒的基因,用其他野生病毒的遗传信息替换其自身某些区域的RNA,这对病毒来说是致命的。
 
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新疫苗曙光初现
目前,研究人员已经研发出两种候选的2型疫苗病毒,它们在实验细胞中生长良好,在小鼠模型中没有表现出毒性,并且在遗传上是稳定的。由这些病毒制成的疫苗已经经过了1期临床试验的考验。试验表明,与最初的口服2型疫苗相比,新型疫苗具有良好的耐受性,产生了免疫应答,并降低了(但不是零)毒性。相关结果前不久也登上了《柳叶刀》。
基于这些经过合理设计的新病毒,新疫苗有望提供更好的脊灰防护,减少因疫苗衍生脊灰病毒传播而造成疫情风险。
“全球消灭脊髓灰质炎行动”是历史上最大规模的做出国际协调的公共卫生行动。在WHO提出的消灭脊灰最后阶段战略计划中,消灭脊灰野生病毒和疫苗衍生病毒是两个并行的目标。在现有免疫接种行动的保障下,以及未来更新一代疫苗的防护中,我们期待脊灰成为下一个被人类消灭的传染病。

参考资料(可上下滑动查看)

[1] Researchers Are Working on a New Vaccine to Finally Eliminate Polio Worldwide. Retrieved Oct 18 ,2019,from https://www.sciencealert.com/researchers-are-designing-a-new-vaccine-to-eliminate-polio-worldwide-for-good

[2] ‘The switch’ was supposed to be a major step toward eradicating polio. Now it’s a quandary. Retrieved Oct 18 ,2019,from https://www.statnews.com/2019/09/13/the-switch-polio-eradication-quandary/

[3] 脊髓灰质炎. Retrieved Oct 24 ,2019, from https://www.who.int/topics/poliomyelitis/zh/

[4] 脊髓灰质炎疫苗转换工作宣传沟通常见问题解答. Retrieved Oct 24 ,2019, from http://www.chinacdc.cn/jkzt/ymyjz/ymlbgd/201605/t20160503_129208.html

[5] Pierre Van Damme, et al., (2019). The safety and immunogenicity of two novel live attenuated monovalent (serotype 2) oral poliovirus vaccines in healthy adults: a double-blind, single-centre phase 1 study. The Lancet, 10.1016/S0140-6736(19)31279-6

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