治疗影响10万中国人的疾病,小分子疗法过时了吗?| 专访

▎药明康德/报道

编者按:在过去十年里,生物制剂领域的进展,以及它们能够更具特异性地治疗疾病的特点,吸引了人们的目光。然而统计数据表明超过8000种小分子药物处于活跃的研发过程中,而且目前市场上90%的疗法是小分子药物。小分子药物与生物制剂相比,通常在成本、制造工艺和量产方面具备优势。

对于总部在亚利桑那州图森(Tucson)的Cancer Prevention Pharmaceuticals(CPP)公司来说,小分子药是研发治疗家族性腺瘤性息肉病(FAP)的第一种有效疗法的最佳途径。FAP是一种罕见遗传病,经典FAP患者在十几岁时结肠会出现多发性非癌性息肉。如果这些息肉不被摘除,它们会癌变。目前患者的治疗选择非常有限。

CPP公司的主打小分子疗法产品CPP-1X/sul能够最小化这些癌前息肉和肿瘤出现的风险,目前它即将完成3期临床试验。药明康德近日对CPP公司的董事会主席兼首席执行官Jeff Jacob先生进行了专访,他分享对小分子药物研发现状和未来的看法。

药明康德:Jeff Jacob先生您好,感谢您接受药明康德的专访。作为小分子药物研发领域的资深人士,您怎么定义小分子?它的多样性表现在哪里?

Jeff Jacob先生:小分子药物仍然是市场上药物的主流。它们是分子量低的药物,可以在细胞外,也可以在细胞内起作用。因为这一重要特点,学术实验室和私营公司创建了很多化合物库,这些化合物库包含的化合物数目远远高于通常医药公司的化合物库。

例如,名为GDB-17的化合物库包含了1664亿个有机小分子,其中一个名为FDB-17的片段化合物亚库包含了1000万个片段样分子,这些片段样分子可以包含高达17个重原子。其它的例子包括名为ZINC15的免费化合物库,它包含了7.5亿个在市场上可以买到的化合物,可以为虚拟筛选服务。Enamine的REAL化合物库包含了6.5亿个可以通过名为REAL Space Navigator的搜索软件查询的小分子,其中3.37亿个分子可以在EnamineStore网站查询到。

从这些数据中,你能够看到,有这么多可以拿到手的化合物会让小分子药物的研发与生物制剂相比更为容易,并且成本更低。

另外一个探索新化学空间寻找活性化合物的方法是使用DNA编码化合物库(DELT)。DELT可以用更经济有效的方式生成上百万到上亿种不同的化合物,而且它可以让包含大量化合物的整个库与靶点蛋白同时进行筛选,而不是传统的一对一筛选,这大幅度提高了筛选的速度并且降低了筛选的成本。

药明康德:小分子药物研发的历史非常悠久,近年来它的研发模式又发生了哪些变化?

Jeff Jacob先生:传统的药物化学是一个耗时而且不是很高效的过程。现在,由于计算机对药物设计的辅助,大型化合物库的构建,和筛选测试技术的进步,这个过程已经变得更为高效。

对我来说最令人兴奋的是,研发人员正在探索人工智能(AI)工具在药物开发和研发各个阶段的应用。这些阶段包括从研究数据挖掘,辅助靶点发现和验证,到发现创新先导化合物和候选药物,以及预测它们的特性和风险。这些AI工具如何能够在化合物扩大生产优化和临床试验设计上得到应用也是值得关注的看点。

药明康德:如今生物制剂,细胞疗法和基因疗法等其它治疗模式得到人们的关注,小分子药物与它们相比的优势在哪里?

Jeff Jacob先生:通常来说小分子的主要优势是它们能够渗透细胞膜,不但能够靶向细胞外蛋白域,也可以靶向细胞内的靶点。生物制剂通常太大了,不能靶向细胞内靶点。小分子也有可能靶向被血脑屏障保护的中枢神经系统靶点。与生物制剂相比,小分子另外的优势是它们通常更稳定,而且不会激发免疫反应,这让它们可以口服使用。成产小分子的成本也比生物制剂低很多。我们认为这些优势让CPP公司研发的小分子药物CPP-1X/sul成为治疗FAP的更好方法。

药明康德:除了作为潜在药物以外,小分子也可以帮助理解生物机制,您的公司如何利用小分子来揭示新的生物机制?

Jeff Jacob先生:小分子当然可以帮助理解新的生物机制。在CPP公司,我们通过进一步理解生物学将一款名叫eflornithine的旧化合物推到了一个新的高度。我们发现了这一药物新的作用方式和效果,包括在癌症干细胞中的作用,在疾病初期优化免疫系统的作用,以及在癌症病理发生时对炎症的作用。这让我们能够治疗一些癌前病变,比如FAP。FAP是一种在中国影响超过10万人的罕见病。我们正在针对这一疾病进行一项关键性临床试验。

药明康德:如今小分子与生物制剂和其它治疗模式联用是非常热门的研发方向,您怎么看小分子和生物制剂组合方面的研发策略?

Jeff Jacob先生:我觉得抗体偶联药物(ADCs)是一个令人兴奋的策略,因为它可以将抗体的靶向能力与小分子的药物活性结合在一起。我们公司的策略是使用多胺调节剂,比如我们的主打化合物CPP-1X能够在疾病进展初期调节免疫系统,防止疾病的全面爆发。拥有一个像CPP-1X这样的小分子让我们能够控制和缓解像FAP这样的罕见病的症状。

药明康德:让我们来谈谈您的公司吧,它在研发哪些类型的小分子?它们针对的是什么疾病?

Jeff Jacob先生:我们正在研发的小分子旨在调控多胺信号通路。这些药物靶向多胺合成和运输通路中的特定蛋白酶和其它靶点。多胺信号通路与多种疾病相关,其中包括一系列癌症,自身免疫性疾病,甚至神经退行性疾病。我的前任和公司的合作伙伴使用传统的合成化学发现了靶向这些疾病的关键性化合物。我们的研发管线针对的疾病目前包括FAP、结直肠癌、胰腺癌、早发1型糖尿病、神经母细胞瘤和胃癌。

▲CPP公司的药物研发管线(图片来源:CPP公司官网)

药明康德:在未来的5-10年里,您对我们治疗疾病的工具箱里这些治疗模式的演变有什么预测?

Jeff Jacob先生:很多人非常关于治疗癌症的CAR-T免疫疗法和基因编辑技术,比如CRISPR。在我看来,这两项技术还处于早期发展阶段,不过我预测在经历所有新科技都会经过的成长中的阵痛之后,它们会在治疗疾病方面起到重要作用。我认为细胞疗法和基于微生物组的疗法将会继续演变和优化,并且在治疗疾病方面起到重要作用。我们的公司CPP将持续关注这些领域的进展,并且利用新的洞见来拓展我们的小分子药物研发管线。

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参考资料:

[1] Cancer Prevention Pharmaceuticals Follows Small Molecule Pathway to Find New Therapy for Rare Disease. Retrieved November 12, 2018, from http://wxpress.wuxiapptec.com/cancer-prevention-pharmaceuticals-follows-small-molecule-pathway-to-find-new-therapy-for-rare-disease/

[2] Cancer Prevention Pharmaceuticals. Retrieved November 12, 2018, from https://canprevent.com/

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