百万亿微生物富矿!“诺奖级”专家透视人体秘密军团

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肠道微生物和饮食、代谢和免疫系统间的相互影响(图片来源:Immunology)

2016年的诺贝尔医学奖已经揭晓,作为媒体预测的热门人选之一,华盛顿大学教授Jeffrey Gordon虽然未能最终斩获大奖,但是他主导的肠道微生物群体研究,却将人体脏腑内部的“秘密军团”带入了公众视野。

基础研究

美国微生物协会最新公布:人体内有100万亿微生物,而人体细胞数只有37万亿。我们自身的微生物群(Human Microbiome, HM)的基因数目远超于人类基因的数量。随着基因测序和高通量筛选技术的发展,研究重点从微生物种群成分调查,扩展至体内微生物种群功能和作用的研究。很多科学家参与了该领域的研究:系统性生物学家Elhanan教授通过数学和计算机模型,阐明了微生物群落的功能和动态;生态学家Howard教授破解了微生物群落进化的原理,并提出微生物群落在人体进化中的作用;Brett Finalay教授破译了微生物的代谢信号,这些结果对于创造出操纵微生物的工具十分必要。

未来研究热点将集中在调节微生物群落和宿主细胞关系的分子机制,这对于发展新型的生物疗法有十分重要的意义。Jeffrey Gordon教授的研究正是在这个关键领域建树非凡。

Gordon教授发现肠道微生物对宿主细胞的脂肪储存和肥胖症的消长有重要影响。通过肥胖组小鼠的基因组学分析,肥胖症小鼠的肠道微生物能加强宿主从饮食中收集能量的能力。而最新研究表明,这项结论在人体同样适用。

人类微生物计划(Good Gut Solution)

同时,Gordon教授也领导了由美国卫生部资助的人体微生物项目(Human Microbiome Project, HMP),对人体内3000多种微生物进行测序分析,并在人体的18个部位,包括嘴、鼻、皮肤和肠道等进行微生物取样和测序。这些样本来自于300多名年轻健康的成年人。HMP计划被称为人类基因组计划概念上的延伸和拓展,目的是了解微生物种群对人体健康的影响力。同时,科学家也对比健康人群和诸如克罗恩病、儿童发热、肠道组织感染患者体内微生物群落的区别。

临床应用

HMP研究者一直确信:从个体出生到死亡,肠道微生物的数量和种类一直在变化。而且,每个个体的肠道微生物至少有2/3是独特的,这和个体的基因、饮食结构、生活环境息息相关。最新研究显示,肠道微生物可能是除了基因、环境和免疫系统相关的因素外,导致多种代谢性疾病的关键因素。

肥胖症

肠道微生物会通过多种代谢途径,影响个体的体重变化。美国康奈尔大学一项研究显示,体重减轻的患者体内常见Christensenellaceae minute细菌,将这种细菌引入小鼠的肠道能使小鼠体重下降。研究者认为,肠道内的特定种类微生物能使我们“抵抗“肥胖症,此类群落可作为防止肥胖症的治疗”靶点”。

而2012年发表在《蛋白组学研究》上的研究显示:肠道内某种细菌缺失,会降低褐色脂肪代谢,从而导致肥胖症发生。《传染病开放论坛》报道过一名女性在做过一次大手术之后,植入了超重患者的肠道微生物(Gutmicrobiota Transplantation, FMT),之后迅速变胖。

癌症

2013年发表在《癌症研究杂志》上的论文显示:肠道中的微生物Lactobacillus johnsonii在淋巴癌的进展中起到作用。另外,由英国科学家2013年主导的研究显示,微生物Helicobacterpylori可能会抑制免疫系统,导致胃癌等发生。

肠道微生物不仅能够影响癌症的进展,也能影响抗癌疗法的效果。美国癌症中心的学者2013年发现,肠道微生物正常的小鼠接受免疫疗法或化疗,比肠道微生物紊乱的小鼠接受治疗效果显著。同年,法国研究者也在抗癌药物Cyclophosphamide的临床试验中,有类似的结果。

心理疾病

根据美国心理协会(American Psychological Association,APA),肠道微生物能够释放一系列的神经化学物质,而这些物质能影响人脑和心理活动的调节,包括记忆、学习和情绪调节等。APA补充道,5-羟色胺是参与情绪调节的重要激素,而人体内95%的5-羟色胺来自于肠道微生物分泌。

2014年,发表在《神经药理学》上的研究显示,促进肠道菌群和谐生长的一种益生菌,对于缓解人体压力十分有效。在这项研究中,45名健康患者被随机分为两组,试验组服用益生菌,对照组服用安慰剂。3周后,服用益生菌的人群情绪指数远高于对照组,而且体内的“压力激素”皮质醇含量更低。

2013年发表在Cell上的一篇文章显示,脆弱拟杆菌能降低小鼠的自闭症症状。以上这些研究都带来全新的思路:通过调节饮食和体内微生物,可以治疗肥胖症、癌症和心理疾病等。未来研究者有望根据个体情况,设计修复代谢性疾病患者体内的微生物群落,并调整患者的饮食结构。

未来前景

肠道微生物方面的研究吸引了很多医药企业和风投机构的关注,它们认为可以直接改善肠道微生物的成分进而治疗疾病,尤其是代谢类疾病,如肥胖症、糖尿病,和胃肠道疾病,如炎症性肠病和肠道易激综合症。

目前,全球的肥胖症和糖尿病发病率增长势头惊人。肠道微生物的改变可能是导致糖尿病的一个重要的因素。将正常人的肠道微生物群落转移至有代谢功能障碍的小鼠体内,结果发现小鼠体内的肠道微生物种类增多,并且胰岛素敏感性提高,产生丁酸盐的细菌数目增多。

未来研究可能集中在某一特定细菌种群的疗效干预试验。比如,丁酸盐等能通过增强线粒体活动及糖异生等,诱导有效代谢途径;所以产生丁酸盐的微生物群落对于糖尿病和脂类的代谢调节有重要作用。在动物模型上,丁酸盐显示既能影响肠道的5-羟色胺,也能上调下丘脑中5-羟色胺受体的水平,还能直接调节小肠运动频率。而5-羟色胺能调节小肠通透性,并且也是参与肠道和大脑运动的信号神经递质。

另外,一些可发酵的纤维,比如胰岛素等、乳果糖也是研究热点。富含这些成分的食物被称为益生元,可调节微生物群落成分,诸如Bifidobacteria和Lactobacilli。正如之前提及,高热量的食物摄入可能引起内毒素血症,后者会导致Bifidobacteria下降。当此类小鼠摄入益生元后,体内Bifidobacteria恢复正常水平,同时内毒素血症消失。

Enterome Bioscience是一家专注于肠道微生物疾病管理创新公司,宣布和梅奥诊所达成协议,共同开发肥胖症患者对饮食干预的诊断性试验。Enterome的创始人对肠道微生物进行测序,以便研发针对治疗反应预测、疾病活动检测等的生物标记。通过了解和检测疾病状况和正常状况下的肠道微生物的变化,可以研发治疗性的干预措施或寻找疾病靶点。

华盛顿大学医学院新成立了肠道微生物和营养学研究中心,创始人就是Jeffrey Gordon博士。他认为当代饮食结构变化很大,加工食品导致慢性疾病发病率增高。同时,人口和环境的压力,也迫使我们寻求营养价值更大的食物。这个研究中心的目的,就是要整合对人类对于肠道微生物及其基因的了解,考虑个体基因组差异,来定制新的食物来源、生产方法、差异化饮食方案。研究中心已经接受了比尔梅琳达盖茨基金的资助,准备研发新的食物干预和微生物疗法,以便有效治疗和防止儿童营养不良的问题。

参考资料:
[1] Gordon Lab
[2] New center aims to use gut microbiome discoveries to improve human nutrition
[3] Insights Into the Role of the Microbiome in Obesity and Type 2 Diabetes
[4] Where Next for Microbiome Research?
[5] The gut microbiome: how does it affect our health?
[6] The Human Gut Microbiome in Health and Disease
[7] The World’s First ?100M Microbiome-focused Venture Fund opened in France
[8] The Next Biotech Frontier? 11 Private Companies Working In The Microbiome