盘点 | 一文看懂肿瘤免疫疗法六大最新进展(第14期)

▎药明康德/报道

图片来源:123RF

1. 治疗胰腺癌! OBI Pharma的Globo H靶向抗体药物获FDA颁发孤儿药资格

11月21日,生物医药公司OBI Pharma宣布,他们用于治疗胰腺癌的药物OBI-888已获得FDA颁发的孤儿药资格。OBI-888是一种针对Globo H(糖脂抗原)的“first-in-class”单克隆抗体肿瘤免疫疗法药物。其靶点Globo H是一种在多达15种上皮性肿瘤中都存在表达的抗原。这种Globo H靶向抗体可以促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC),抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)和补体依赖性细胞毒性(CDC)的发生,从而杀伤肿瘤。与此同时,OBI-888还具有抗免疫抑制和抗血管生成作用。在多种肿瘤类型的临床前异种移植动物模型中,OBI-888在多种剂量下都可以使肿瘤缩小。而在临床前单剂量和重复剂量毒理学研究中,OBI-888耐受性良好,并且在所有测试剂量中均未发现不良反应

目前,OBI-888的1期研究已开始在德克萨斯大学MD安德森癌症中心(UT MD Anderson Cancer Center)招募局部晚期或转移性实体肿瘤患者入组,患者人群覆盖了胰腺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、结肠直肠癌和肺癌的患者。

2. Forbius公司IND申请获FDA批准,免疫疗法药物新型TGF-beta 1&3抑制剂进入1期临床

11月26日,一家研发用于治疗癌症和纤维化疾病生物制剂的临床阶段公司Forbius宣布, FDA已批准其进行实体肿瘤1期临床试验的IND申请。他们的肿瘤免疫疗法候选药物AVID200是一种经理性设计的TGF-beta 1&3 抑制剂。TGF-beta 1&3 是在许多实体瘤中表达的主要致癌TGF-beta亚型,它们在T细胞抑制、纤维化和对免疫治疗药物(如nivolumab和pembrolizumab)的耐药性中扮演着重要角色。

AVID200是该公司进入临床开发阶段的第二个创新生物制剂,其免疫肿瘤学作用集中在肿瘤基质中免疫抑制和纤维化的逆转。它能够以“best-in-class”的pM水平选择性中和TGF-beta 1&3 信号通路,从而中和主要发挥免疫抑制性的TGF-beta亚型。在同系小鼠肿瘤模型中进行的临床前试验显示,AVID200治疗可以使T细胞活化,增加免疫肿瘤浸润,并提高免疫检查点抑制剂药物的功效。1期临床试验将评估剂量递增的AVID200的安全性、药代动力学、药效学和抗肿瘤效果。另外,AVID200还可以避免与TGF-beta 2相关的心脏和造血毒性,正是这些问题限制了老一代非选择性TGF-beta抑制剂的适用性。

3. 治疗胶质母细胞瘤,DNAtrix溶瘤病毒新药1期试验完成首例患者给药

11月26日,DNAtrix公司宣布,他们使用DNX-2440治疗复发性胶质母细胞瘤的1期临床试验已完成首例患者给药。DNX-2440是一种表达OX40配体(OX40L)的溶瘤病毒。关于它的1期临床研究正在评估其安全性和有效性,入组人群是无法进行手术的复发性胶质母细胞瘤患者。DNX-2440是第二个进入临床的DNAtrix溶瘤腺病毒。

DNX-2440由DNAtrix的高效溶瘤腺病毒DNX-2401(tasadenoturev)改造而来,在几项临床研究中已被证明能够选择性杀死肿瘤细胞并引发针对肿瘤的强大免疫反应。除此以外,DNX-2440还表达OX40L,这是一种已知可增强抗肿瘤免疫反应的关键共刺激分子。大量的临床前数据显示,DNX-2440能够引发肿瘤特异性免疫记忆和远隔效应(距离治疗处肿瘤远处病灶的缩小),使得难治性癌症动物模型的存活时间延长,其中包括胶质瘤、黑色素瘤、乳腺癌和肺癌。

4. 治疗卵巢癌,Tactiva公司获得携带溶瘤疫苗病毒使用许可

11月26日,Tactiva Therapeutics公司宣布获得罗斯威尔公园癌症研究所的新知识产权许可,其中包括携带CXCR4抗体的溶瘤疫苗病毒(Oncolytic Vaccinia Virus,OVV)的使用权。近期发表在免疫学杂志(Journal of Immunology)(2018年8月)上的临床前研究结果证明了携带CXCR4拮抗剂的OVV是一种有效的治疗手段,具有控制转移性生长和逆转免疫抑制性肿瘤微环境的能力。

研究结果显示,携带CXCR4拮抗剂的溶瘤疫苗病毒通过强烈抑制癌症初始细胞(CIC)和肿瘤微环境中的多种其他免疫抗性,与单纯的溶瘤病毒治疗相比,改善了异种移植模型的无肿瘤生存情况。这种疗法在临床前模型中广泛的抗肿瘤活性为卵巢癌患者提供了巨大希望。由CXCR4拮抗剂武装的溶瘤病毒治疗可能有一天会成为战胜这种高致命性疾病的一个重要组成部分。

5. 癌症免疫疗法新希望, BH4抑制剂原来竟是失败的镇痛药

近日,发表于顶级学术期刊《自然》的一项研究表明,疼痛调节因子BH4可以调控T细胞的活动水平,对自身免疫疾病和癌症的治疗产生深远影响。有趣的是,研究团队历时多年发现的这条“免疫温控器”调节通路,却得益于一款曾经失败的镇痛药。

四氢生物蝶呤,简称BH4,是酶的辅助因子,参与单胺类神经递质的产生和一氧化氮的生成,参与调节神经病理性疼痛和炎性疼痛的敏感性。人体受伤后BH4表达上升,介导疼痛的产生。因此,BH4抑制剂原本会作为一种新型镇痛药物问世,却在临床前毒理学研究的结果显示出对神经系统有不良反应,最终宣告失败。但波士顿儿童医院沃尔夫(Clifford Woolf)教授的研究团队凭借多年来对BH4通路的研究,打开了新的大门。

研究团队在自身免疫疾病的动物模型和人体细胞系中证明,用药物阻断BH4通路可以抑制T细胞增殖。他们在几种癌症小鼠模型中验证了调节BH4通路的效果。在上调BH4水平后,效果立竿见影:T细胞应答增强,而肿瘤缩小了。以BH4为靶点,能在炎症时抑制T细胞活性,在癌症时增强T细胞活性,一个通路,双向调节,带来了一种全新的治疗思路。

6. 牛津大学抗癌新突破,新型溶瘤病毒不但能杀死癌细胞,还有望减少复发!

11月19日,美国癌症研究协会(AACR)旗下的《Cancer Research》期刊在线发表了一篇引起广泛关注的论文。由英国牛津大学领导的一支科研团队的一种溶瘤病毒带来新型癌症疗法面世的希望。这项研究针对实体瘤进行。实体瘤周边存在着癌症相关的成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts),它们能创造出一个免疫抑制性的肿瘤微环境,成为癌症的保护伞,引起肿瘤细胞残留,导致复发。虽已有许多方法可以杀死和癌症相关的成纤维细胞,但不可避免也会杀死正常的成纤维细胞,带来严重的副作用。

在研究中,科学家们成功改造了一种叫做enadenotucirev的溶瘤病毒,这种病毒能表达一类特殊的蛋白质,一端能结合癌症相关成纤维细胞表面的FAP蛋白,另一端能结合免疫T细胞表面的CD3ε。这类蛋白质被命名为双特异性T细胞接头(bispecific T-cell engager,BiTE)。通过改造病毒,可以让受感染的癌细胞能表达这种T细胞接头,随着受感染癌细胞的裂解,它们体内的BiTE也会释放出来,让免疫T细胞靠近,并杀死肿瘤相关的成纤维细胞。同时,在健康人的骨髓样本中,这种溶瘤病毒并不会激活T细胞,展现了良好的安全性前景。

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[1] OBI Pharma Granted FDA Orphan Drug Designation for OBI-888 for the Treatment of Pancreatic Cancer. Retrieved November 21, 2018, from https://www.prnewswire.com/news-releases/obi-pharma-granted-fda-orphan-drug-designation-for-obi-888-for-the-treatment-of-pancreatic-cancer-300754132.html

[2] FDA Grants Priority Review for Daiichi Sankyo’s New Drug Application for FLT3 Inhibitor Quizartinib for Treatment of Patients with Relapsed/Refractory FLT3-ITD AML. Retrieved November 21, 2018, from https://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-priority-review-for-daiichi-sankyos-new-drug-application-for-flt3-inhibitor-quizartinib-for-treatment-of-patients-with-relapsedrefractory-flt3-itd-aml-300754221.html

[3] Forbius’ AVID200, a novel TGF-beta 1 & 3 Inhibitor, Cleared by the FDA to Commence Phase 1 Clinical Trial in Solid Tumors. Retrieved November 26, 2018, from https://www.businesswire.com/news/home/20181126005461/en/Forbius%E2%80%99-AVID200-TGF-beta-1-3-Inhibitor-Cleared

[4] DNAtrix’s Oncolytic Virus Expressing OX40 Ligand Treats First Patient in Recurrent Glioblastoma Clinical Trial. Retrieved November 26, 2018, from https://www.prnewswire.com/news-releases/dnatrixs-oncolytic-virus-expressing-ox40-ligand-treats-first-patient-in-recurrent-glioblastoma-clinical-trial-300754952.html

[5] Tactiva Therapeutics Announces License to Oncolytic Vaccinia Virus Armed With CXCR4 Antagonist for Treatment of Ovarian Cancer. Retrieved November 26, 2018, from https://www.prnewswire.com/news-releases/tactiva-therapeutics-announces-license-to-oncolytic-vaccinia-virus-armed-with-cxcr4-antagonist-for-treatment-of-ovarian-cancer-300754979.html

[6] Joshua D. Freedman et al., (2018), An Oncolytic Virus Expressing a T-cell Engager Simultaneously Targets Cancer and Immunosuppressive Stromal Cells, Cancer Research, DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-1750

[7] New dual-action cancer-killing virus, Retrieved November 19, 2018, from https://medicalxpress.com/news/2018-11-dual-action-cancer-killing-virus.html

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