盘点 | 德国默克、辉瑞、TILT联袂谱写实体瘤“死亡乐章”;RedHill创新药“射落”幽门螺杆菌

▎药明康德/报道

珠联璧合!溶瘤病毒联手PD-L1抑制剂治疗实体瘤

TILT Biotherapeutics公司宣布,它与德国默克(Merck KGaA)和辉瑞(Pfizer)公司达成一项研发许可和合作协议。根据协议,德国默克和辉瑞公司将获得TILT公司在研溶瘤病毒TILT-123与抗PD-L1抗体avelumab联合使用的权益,评估这一组合治疗常规方法难以治疗的实体瘤的效果。

TILT-123是TILT公司研发的一种武装溶瘤腺病毒(armed oncolytic adenovirus),这种溶瘤病毒不但能够在肿瘤内部复制,裂解肿瘤并且释放肿瘤相关抗原,而且可以产生免疫刺激细胞因子TNFα和IL-2。这些因子不但可以刺激病毒的复制,而且可以达到进一步激活T细胞免疫反应的作用。这一病毒的另一个优势是它不会在正常细胞中繁殖,而且可以使用肿瘤内注射或者静脉注射给药。

▲TILT-123的作用机制(图片来源:TILT公司官网)

基于以上特征,TILT-123十分适合与抗PD-1/PD-L1疗法联合使用,两种疗法可同时维持抗肿瘤免疫应答,通过病毒复制、肿瘤抗原扩散和细胞因子共同对抗肿瘤微环境中的免疫抑制作用,两种疗法之间也存在潜在的协同作用。

8.7亿美元的“握手”!勃林格殷格翰、柳韩洋行合作开发创新NASH疗法

勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司和韩国医药公司柳韩洋行(Yuhan)联合宣布了一项合作和许可协议。两家公司将合作开发治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和相关肝脏疾病的创新双重激动剂,该激动剂将GLP-1和FGF21活性汇集在一个分子中。此次合作将柳韩洋行在FGF21生物学、肥胖症和NASH方面的专业知识,与勃林格殷格翰公司的医药专业知识相结合,致力于为心脏代谢(cardiometabolic)疾病患者提供创新药物。

临床前证据表明,当肠道激素GLP-1与FGF21构成组合疗法时,其疗效更为显著。预计该双重激动剂(GLP1R/FGF21R激动剂)可通过消除脂肪性肝炎以及直接抗纤维化作用来减少肝细胞损伤和肝脏炎症。这款在研疗法可能成为潜在的“first-in-class”疗法,进一步丰富勃林格殷格翰公司治疗NASH的研发管线。

图片来源:123RF

柳韩洋行公司多年来一直是勃林格殷格翰公司选定的心血管以及代谢产品的合作伙伴。根据此次的协议条款,柳韩洋行公司将获得4千万美元的预付款和近期付款,并有资格获得高达8.3亿美元的潜在里程碑付款,以及未来销售额的分成。

晚期宫颈癌迎“克星”?Iovance新细胞疗法有望明年申请上市

Iovance Biotherapeutics公司公布了其肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法LN-145治疗晚期宫颈癌的最新研发信息。在与FDA进行讨论之后,FDA认为正在进行的单臂2期临床试验innovaTIL-04的研究结果可以支持LN-145治疗晚期宫颈癌的监管申请。这一反馈让Iovance公司可能在2020年的下半年为LN-145递交生物制剂许可申请(BLA),加快其上市的进程

▲LN-145 TIL疗法机理(图片来源:Iovance Biotherapeutics公司官网)

Iovance的创新细胞疗法是基于患者自身的TIL。这些TIL在癌症发生时会迁移到肿瘤处并且对肿瘤发起攻击。然而,通常患者体内的TIL数目不足以消灭肿瘤,而且肿瘤微环境会抑制TIL的功能。Iovance的T细胞癌症免疫疗法从患者体内获取肿瘤组织并且提取TIL,然后在体外使用IL-2细胞因子刺激TIL的扩增。这一体外刺激手段不但增加了TIL的数量,而且激活TIL的抗肿瘤能力。然后这些TIL被注回患者体内,更有效地杀伤肿瘤细胞。

FDA亮绿灯!吉利德JAK1抑制剂计划今年申请上市

吉列德科学宣布就其在研口服高度选择性JAK1抑制剂filgotinib,与FDA进行了新药申请(NDA)提交前的会议。吉利德向FDA提供了filgotinib的最新试验结果,包括治疗类风湿性关节炎(RA)的3期临床试验FINCH,以及2期安全性临床试验MANTA的结果。根据这次会议结果,吉利德科学计划在2019年向FDA递交filgotinib治疗RA的NDA。

▲Filgotinib在多项临床试验中治疗多种炎症性疾病(图片来源:吉利德科学官网)

Filgotinib是吉利德科学与Galapagos公司联合开发的高度选择性JAK1抑制剂。Filgotinib此前在多项临床试验中用于治疗多种炎症性疾病。在治疗类风湿性关节炎方面,有3项针对不同类型的患者群体的3期试验,包括:对其他生物制剂类改善病情的抗风湿药物(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs)反应不良的患者群(FINCH-2试验),对甲氨蝶呤反应不良的患者群(FINCH-1试验),以及还未接受过甲氨蝶呤治疗的患者群(FINCH-3试验)。Filgotinib在FINCH-1,2,3试验中皆达到了主要终点,能给类风湿性关节炎患者提供具有临床意义的缓解,同时具有优秀的安全性特性。

治疗最难治多发性骨髓瘤!Karyopharm创新疗法获加速批准

FDA宣布,加速批准Karyopharm Therapeutics公司开发的Xpovio(selinexor)上市,与地塞米松(dexamethasone)联用,治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者这些患者已经接受过至少4种前期疗法,而且对多种疗法产生抗性,包括至少两种蛋白酶体抑制剂,至少两种免疫调节剂和一种抗CD38单抗疗法。他们代表着最为难治的多发性骨髓瘤患者群。这一批准也为Xpovio一波三折的审评历程画上了圆满的句号。

▲核输出抑制剂作用机制(图片来源:Karyopharm公司官网)

Karyopharm公司开发的Xpovio是一种口服的选择性核输出抑制剂,与核输出蛋白(nuclear export protein)XPO1结合并且抑制它的功能,这会导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中积累。肿瘤抑制蛋白的积累会重新启动或增强它们的肿瘤抑制功能,在引发肿瘤细胞的特异性凋亡的同时,对正常细胞不会产生严重影响。

造福下一代!基因泰克创新流感疗法达到3期临床终点

罗氏旗下基因泰克公司(Genentech)宣布,该公司的创新流感疗法Xofluza(baloxavir marboxil)在名为MINISTONE-2的全球性3期临床试验中达到主要终点。在治疗1-12岁儿童流感患者时表现出良好的安全性,同时显著缩短流感症状(包括发烧)。Xofluza的疗效与活性对照组相当。基因泰克公司将在即将召开的医学会议上公布这一试验的详细数据。这一结果有望将Xofluza的使用患者群扩展到儿童流感患者。

▲Xofluza作用机制(图片来源:盐野义制药公司官网)

由日本盐野义制药公司和罗氏合作研发的Xofluza是一种“first-in-class”口服抗病毒药物,只需服用一次就可以见效。它能够治疗对奥司他韦(oseltamivir)产生抗性的病毒株和禽流感病毒株(H7N9,H5N1)。Xofluza的作用机制与目前已有抗病毒疗法不同。它通过抑制流感病毒中的cap-依赖型核酸内切酶(cap-dependent endonuclease)起到抑制病毒复制的作用。已有抗流感药物的作用机制是通过靶向神经氨酸酶(neuraminidase)。与这些药物相比,Xofluza靶向病毒复制周期的更早阶段。

“射落”幽门螺杆菌!RedHill创新抗生素获优先审评资格

专注于胃肠道疾病的生物医药公司RedHill Biopharma宣布,FDA接受了其创新幽门螺杆菌清除疗法Talicia的新药申请(NDA),并且授予其优先审评资格。该申请有望于2019年11月2日之前得到批复。

图片来源:RedHill公司官网

Talicia(RHB-105)是一款新型固定剂量口服胶囊,其配方包含2种抗生素:rifabutin(利福布汀)和amoxicillin(阿莫西林),以及1种质子泵抑制剂(PPI)omeprazole(奥美拉唑)。本次Talicia的NDA申请是基于3期试验ERADICATE Hp2的顶线结果。试验结果显示:在意向治疗患者群体中,Talicia组84%患者的幽门螺杆菌感染得到清除,而对照组仅为58%,数据具有高度统计学显著差异(p<0.0001),达到了试验的主要终点。此外,在试验中未检测到对rifabutin的耐药性,rifabutin是Talicia独特配方中的关键组分。

干细胞衍生胰岛!Semma 1型糖尿病潜在治愈性疗法获概念验证

Semma Therapeutics公司宣布,在治疗1型糖尿病(T1D)的两个主要研发项目上获得临床前概念验证。两个项目分别针对非人类灵长类动物和猪的T1D模型进行干细胞衍生胰岛(SC-islets)细胞疗法的临床前研究。这种再生疗法可成为治愈1型糖尿病的潜在疗法。

▲SC-islets细胞疗法的作用机制(图片来源:Semma公司官网)

Semma公司发展的再生疗法原理是从人类的多能干细胞产生大量SC-islets。2014年,哈佛大学的Doug Melton教授实验室开发了突破性干细胞分化技术,并将其授权给Semma公司用于细胞疗法。SC-islets在功能上可等同于天然胰岛,用于感知人体内葡萄糖水平并精准释放胰岛素,可重复性及稳定性好。

迎击糖尿病黄斑水肿!Bicycle双环多肽疗法1期临床结果积极

Bicycle Therapeutics公司宣布,治疗糖尿病黄斑水肿(Diabetic Macular Edema,DME)的在研疗法THR-149在合作伙伴Oxurion开展的1期临床试验中获得积极结果。THR-149是一款基于双环多肽的创新血浆激肽释放酶(plasma kallikrein,PKal)抑制剂。这款创新抑制剂不但表现出良好的安全性和耐受性,而且显著提高患者的视力。

▲双环多肽简介(图片来源:Bicycle公司官网)

THR-149是一款“first-in-class”血浆激肽释放酶抑制剂。已有研究表明,血浆激肽释放酶的激活会在糖尿病黄斑水肿患者中提高视网膜血管渗透性,以及微血管瘤和炎症的发生。

在一项开放标签、非随机1期临床试验中,12名中央视觉受损的DME患者通过玻璃体内注射接受了一次THR-149的治疗。对患者最佳矫正视力(BCVA)的检测表明,在接受治疗第一天后,患者的视力就得到了迅速改善,在接受治疗后第14天,患者的BCVA平均提高7.5个字母。在接受注射90天后,BCVA平均提高6.5个字母,表明THR-149在一次注射之后,能够维持对视力的长期改善。

红细胞“变形记”!SQZ、Erytech打造免疫调节新疗法

Erytech Pharma公司宣布与SQZ Biotech签订了一项合作协议。根据协议内容,Erytech公司将授予SQZ公司独家全球性研发许可,允许SQZ公司利用其独特的细胞工程化平台,与Erytech将药物封装进红细胞(RBC)内的专有技术相结合,开发基于红细胞的创新抗体特异性免疫调节疗法。这一合作,有望迅速开发出广泛的免疫调节研发管线,治疗多种适应症。

▲基于红细胞的耐受抗原载体疗法(图片来源:SQZ公司官网)

SQZ公司致力于开发一种让免疫系统对特定抗原产生耐受的疗法。该公司的创新疗法旨在将承载耐受抗原的载体导入患者的肝脏或脾脏,在那里,耐受抗原载体被巨噬细胞吞噬,耐受抗原会被呈现在巨噬细胞表面。这些抗原会“教育”T细胞,让它们对这些抗原产生耐受,从而降低对它们的免疫反应。

总生存期翻倍!Tyme创新组合疗法2期临床结果积极

致力于利用肿瘤代谢和氧化应激机制来开发抗癌疗法的生物技术公司Tyme Technologies公司宣布,其在研药物组合SM-88,作为单药疗法,在治疗晚期胰腺癌患者的开放标签、多中心2期临床试验TYME-88-Panc中,与历史数据相比,显著延长患者的总生存期(OS),并展示了良好的耐受性和安全性。试验的数据于7月4日在西班牙巴塞罗那举行的欧洲肿瘤内科学会第21届世界胃肠癌大会(ESMO-GI)上发布。

SM-88是Tyme开发的独创药物组合,它由酪氨酸衍生物和其他3种药物(rapamycin、phenytoin和methoxsalen)构成酪氨酸是一种非必需氨基酸,被肿瘤细胞大量消耗,但正常健康细胞摄取得很少。SM-88中的酪氨酸衍生物被设计为可与正常酪氨酸一样被肿瘤细胞吸收,但摄取后,可以中断蛋白质的合成过程,特别是中断保护细胞免受活性氧(ROS)破坏的粘蛋白(mucin)的合成。Rapamycin有助于酪氨酸衍生物被肿瘤细胞吸收,phenytoin可在肿瘤微环境中提高活性脂类(reactive lipid species)水平,它们与细胞凋亡相关;methoxsalen可以提高有毒性的电子传递,并提高ROS的生成。

 

▲SM-88的潜在工作机理示意图(图片来源:Tyme官网)

SM-88能够只靶向活跃的肿瘤细胞,从而避免很多化疗药物的毒副作用,并有潜力对多种癌症有效。SM-88进入肿瘤细胞后可以通过多种机制杀死肿瘤细胞,其中包括通过提高氧化应激水平,诱发细胞凋亡,以及潜在提高癌细胞免疫识别。

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