药明康德生命化学奖 | 秦成峰:跑赢幽灵病毒,寨卡疫苗化身溶瘤魔弹

▎药明康德/报道

 

胶质母细胞瘤是一种恶性程度极高、患者中位生存期较短的癌症 。一种源于寨卡疫苗的溶瘤病毒,却为这种治疗手段有限且复发率极高的恶性肿瘤,带来了新的曙光。这项突破性成果,正是出自病毒学专家、军事科学院军事医学研究院研究员秦成峰团队。

今日第12届“药明康德生命化学研究奖”公布,秦成峰凭借寨卡病毒致病机制与疫苗研发获得杰出成就奖,他的团队更通过基因工程技术平台靶向改造,获得了寨卡嵌合减毒活疫苗,并创造性地将寨卡疫苗应用于胶质母细胞瘤的治疗。源于非洲丛林的蚊媒病毒,曾因危害母婴安全和胚胎神经系统发育而恶名昭著,它如何在神奇基因工程技术的改造下成为溶瘤克星?让我们从秦成峰团队的研究轨迹中寻找答案。

秦成峰(图中)于2009年获得军事医学科学院博士学位,目前任该科学院微生物流行病研究所病毒学研究室主任。多年来秦成峰团队聚焦虫媒黄病毒感染与致病机制基础研究,先后获授权发明专利24件,曾入选中国十大新锐科技人物(2017)、英国医学科学院牛顿高级学者(2016)、国家优秀青年基金(2015)等。

 

基因解密:缘起乌干达丛林的幽灵病毒

时钟拨回2016年春节,秦成峰在正月初六接到一个电话,广州市第八人民医院接收了一名从委内瑞拉回国的寨卡病毒患者。秦成峰即刻赶往广州,患者出现了发热、皮疹、关节疼痛等症状,“亲身体会患者的痛苦,聆听一线临床医生的反馈,我深深感受到自己作为蚊媒病毒研究者的重任。”经过多方努力,他的团队从患者的尿液标本中获得我国第一株寨卡病毒,这为我国后续开展一系列基础和转化研究奠定了基础。

寨卡病毒为黄病毒科黄病毒属重要成员,基因组为单股正链RNA。该病毒最早于1947年首次在乌干达寨卡森林中的猴体内分离获得,并因而得名。数十年来,寨卡病毒一直波澜不惊,患者临床症状也比较轻微;但新世纪后却开始在东南亚及太平洋岛国大规模引爆疫情,少数患者显示出严重的神经系统和自体免疫性疾病。2015年,寨卡病毒开始在巴西兴风作浪:2015年5月-2016年1月,4000例感染寨卡病毒的孕妇分娩小头畸形婴儿,相关致残率上升20倍,且孕妇血液和多名新生儿脑组织中明确检测出寨卡病毒;WHO当即宣布该病毒引起全球突发公共卫生事件。宛如休眠火山般温和低调的寨卡病毒,为何忽然显示出致命的攻击力?中外科学家展开了一场解读幽灵病毒基因密码的时间竞赛。

秦成峰团队携手中科院遗传与发育生物学研究所许执恒团队,率先在《科学》杂志刊载论文,锁定寨卡病毒在传播过程中的关键适应性突变,并揭示了其导致小头畸形的分子机制。秦成峰团队建立了从孕鼠到恒河猴的系列实验动物模型,揭示了寨卡病毒感染的主要靶细胞和复制动力特征,通过系统比较不同来源寨卡病毒株基因组的起源和进化特征,他们最终发现了寨卡病毒最关键的点突变S139N该突变最早出现于2013年5月法属波利尼西亚流行株,随后稳定存在于几乎所有之后太平洋诸岛和美洲分离株中。

“相较于2010年亚洲分离株,南美流行病毒株神经毒力显著增强,基因组序列上发生了一系列适应性突变。通过反向遗传学技术我们最终锁定了S139N这一关键突变位点,通过系统研究发现,该突变位点位于未成熟病毒颗粒表面,可显著增加对神经前体细胞特异嗜性,促进病毒复制增殖并导致严重小头畸形。该疾病当时主要暴发于南美,中国科学家在资源、信息、样本等方面都处于劣势;我们之所以能够在分子机制研究的竞赛中拔得头筹,得益于我们国家日益健全完善的公共卫生体系,得益于我们实验室在虫媒病毒研究方面的长期积累,更得益于国内多学科专家合作以及学术机构联动临床医院的良好机制,尤其是与国内知名神经生物学、结构生物学、生物信息学和干细胞领域专家的密切配合,这也是我们国家应对新突发传染病综合实力提升的具体体现。”

秦成峰(右一)与输入性寨卡病毒感染者(图中)合影

靶向改造寨卡病毒,减毒疫苗化身溶瘤魔弹

寨卡病毒在巴西孕妇中集中暴发、并导致大量小头畸形新生儿诞生的公共卫生事件,因2016年里约奥运会举行而举世瞩目。小头畸形新生儿的头颅CT及超声提示患儿存在弥漫性脑组织钙化,主要发生在侧脑室旁、薄壁组织旁、丘脑区域、基底节区域。“至今小头畸形后遗症仍缺乏有效治疗手段,即使在急性发作期过后患者体内病毒已经清除,神经系统症状仍然不可逆存在。因此,我们更要明确发病机制并尽早研发疫苗。”

早在数年前,秦成峰团队便利用乙脑疫苗株SA14-14-2基因骨架,建立了具有我国自主知识产权的ChinX嵌合疫苗技术平台,设计并构建登革病毒、西尼罗病毒等一系列针对蚊媒传染病的重组嵌合疫苗候选株。为开发全新寨卡疫苗,秦成峰团队利用ChinX技术平台将寨卡病毒prM-E基因插入乙脑疫苗株,成功构建并获得乙脑/寨卡嵌合病毒ChinZIKV,可有效表达寨卡病毒的主要结构蛋白。通过单剂量小鼠及恒河猴实验,该减毒活疫苗被证明安全性、免疫原性俱佳,可诱导高水平中和抗体并提供完全免疫保护。该疫苗还可在Vero细胞系中高效复制,解决后续疫苗大规模生产问题。

值得一提的是,在与国内同行讨论新型寨卡病毒致病机制的过程中,秦成峰与国家生物医学分析中心满江红团队碰撞出了惊喜的火花。“我们很早就发现寨卡病毒可特异感染和杀伤神经前体细胞和神经干细胞,而神经前体细胞和胶质瘤干细胞某些生物学特征具有相似性,满江红研究员主攻研究方向便是胶质瘤干细胞,所以我们认为寨卡病毒经过靶向改造后,有望特异杀伤胶质瘤干细胞。”胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤之一,常侵犯多个脑叶和深部结构,70~80%患者病程为3~6个月,患者中位生存为14个月,目前手术治疗仅能缓解颅内压及弥漫性脑水肿,癌细胞对放疗也表现出高度耐受性,患者一线治疗后复发率几乎达到100%。因此新型溶瘤病毒疗法为癌症患者带来了新的希望。

 “通过先进的反向遗传学技术,对寨卡病毒基因组进行靶向改造,可产生生物活性合格、符合生物制品安全要求的全新溶瘤病毒。实验证实寨卡减毒活疫苗(ZIKV-LAV)可在颅内安全注射,特异感染胶质瘤干细胞,激活细胞凋亡相关蛋白、炎症因子、I型干扰素等多种关键信号分子表达,并快速诱导大量癌细胞死亡,阻止肿瘤进展;同时寨卡疫苗对分化后的胶质瘤细胞和正常神经细胞感染率很低,能有效避免误伤‘良民’。”

▲秦成峰团队合影

 

履职尽责助力健康中国,展现中国力量与智慧

2003年暴发的非典疫情,给国内外疾控体系提出了巨大的挑战课题。十余年来,我国的科研支撑、临床救治和疫苗药物研发水平都取得了长足进步。在应对甲型H1N1流感、H7N9禽流感、中东呼吸综合征、寨卡、埃博拉、裂谷热等新疫情过程中,中国专家斩获了一系列亮眼成果:率先鉴定发现H7N9流感病毒、发热伴血小板减少综合征病毒等新病原体;首次阐明禽流感病毒等跨种传播致病机制;中国制造的埃博拉疫苗和抗体也大显身手。秦成峰所在的科研机构,在历次重大突发传染病疫情中也发挥着重要作用,他的团队建立了可靠实验动物模型和疫苗药物评价体系,其成员曾先后远赴北非和东欧等地执行医学任务,率先分离鉴定了一系列高致病性病毒,圆满完成国家赋予的各项应急任务。

谈到近年来爆发的最新传染疫情,秦成峰表示虫媒病毒占很大比例,包括大家所熟知的登革热病毒、西尼罗河病毒、黄热病毒以及引起全球关注的寨卡病毒等,可引起脑炎、出血热等一系列严重疾病。“随着城市化进程加快和生态环境不断变化,未来虫媒病毒传播存在较大风险,而许多虫媒病毒尚未诞生上市疫苗和有效药物,且致病和传播机制仍在研究中。因此社会各界应当加大对虫媒病毒研究的支持力度,我也希望相关疫苗和药物研发能得到更多产业界和监管层面的支持。

在疾控体系的疫苗研发生产环节,秦成峰认为我国已建立了完善的疫苗研发、生产、审批和监管体系;近期我国首部《疫苗管理法》正征集意见并即将出台,更凸显了政府对疫苗安全的重视。同时,他也强调交叉学科技术在疫苗领域的应用,以提升疫苗技术含金量。“我们团队开发了多种显著提升疫苗安全性和免疫力的先进技术,同时有利于降低生产成本,在艾滋疫苗、黄热疫苗等方面都有很好的应用前景。当代国际上很多公共卫生事件有了更多中国声音和智慧,相信未来我们的公共卫生体系会为本土及全球疾控事业书写更亮丽的篇章。”

本文来自药明康德微信团队,欢迎转发到朋友圈,谢绝转载到其他平台;如有开设白名单需求,请在文章底部留言;如有其他合作需求,请联系wuxi_media@wuxiapptec.com