美国化学会化学英雄奖:现代医学已经改写丙肝历史

上市新药的巨大成功和影响背后,是诸多研究者和药物开发人员为此付出的卓绝努力。丙肝(HCV)新药就是这样一个例子。丙肝是一种影响全世界3%人口(约1.5亿人)的慢性病毒感染疾病,能导致肝纤维化,肝硬化,和肝细胞癌。由于基因型异质性和耐药性等复杂原因,丙肝的治疗干预潜力很受限。但是目前,现代医学已经改写了丙肝的治疗历史,最近获批上市的新药有望完全治愈丙肝这一顽疾。

2016年,默沙东(MSD)的一款固定剂量的组合疗法Elb/Gra得到了美国FDA的批准上市。它由两种新化学实体(NCEs)组成,分别为NS5A抑制剂elbasvir和NS3/4a蛋白酶抑制剂grazoprevir。这是近30年来丙肝新药发现和开发的又一重大成就,它能治疗HCV 1型和4型成人患者,也能联合利巴韦林(ribavirin)治疗特定的丙肝患者群体。在开发过程中,它也曾获得美国FDA颁发的突破性疗法认定,治疗需要血液透析的终末期肾病兼HCV 1型患者,以及慢性HCV 4型患者。

▲出席2017“化学英雄”颁奖典礼的“elbasvir/grazoprevir”组合研发团队

为了表彰在这一工作做出的贡献,美国化学会(American Chemical Society)授予Elb/Gra研发团队2017年度“化学英雄”奖,获奖人包括Craig Coburn,Steven Harper,Daria Hazuda,Kate Holloway,Bin Hu(胡斌),Nigel Liverton,John McCauley,Craig McKelvey,Mark McLaughlin,Peter Meinke,Michael Rudd,Vincenzo Summa,Feng Xu,Bin Zhong(钟滨),Ping Zhuang。三名药明康德员工也获此殊荣,据我们所知,这也是中国科学家第一次因为他们在中国参与的发明工作获得美国化学会“化学英雄”奖。

战略为成功基础:用联合疗法攻击丙肝病毒

“作为慢性感染,丙肝可能需要很多年才会导致严重的并发症,有点像定时炸弹一样,”默沙东传染病研究副总裁Daria Hazuda博士说。“正确评估每天一次给药所需的生物学特征很重要,因为病毒能以难以想象的速度复制,产生大量突变,对药物产生耐药性,从而影响整体药物缓解率。”

▲默沙东传染病研究副总裁Daria Hazuda博士(图片来源:默沙东)

依据先前对丙肝的治疗经验,研究人员很早就猜想组合疗法可能会是丙肝治疗的基石。“当时标准疗法里包括干扰素β,但它会带来很大的副作用,所以我们希望能替代它。”Hazuda博士说。明显的证据表明,首批直接作用抗病毒疗法(direct acting antiviral therapy)面对获得性或天然耐药性突变时,潜在活力有限。默沙东建立了数百个复制子检验(replicon assays),作为转化工具评估候选药物对耐药突变的影响。”

实施“合成创新分子发明”

“关于化学策略,当时大多数靶点结构只使用病毒的蛋白酶结构域,但是我们利用全长蛋白质进行计算机模拟研究,并将分析结果作为整个药物研发项目的基础,”grazoprevir研发团队的化学负责人,药物化学专家John McCauley博士回忆说。“我们最初的目标是将蛋白酶抑制剂添加到标准疗法中。在最终带来grazoprevir的项目中,我们需要它具有非凡的体外药效,极好的PK特性和对突变体的良好活性,所以我们必须设立了雄心勃勃的目标来实现差异化。”为此,基于结构的药物设计(晶体学,计算机建模)和新的合成化学路线设计(在默沙东被称为合成创新分子发明,synthesis-inspired molecule invention)被用于不同的结构空间区域。新颖的设计使得探索新结构成为可能,最终导致grazoprevir的诞生。

▲Grazoprevir研发团队的化学负责人,药物化学专家John McCauley博士(图片来源:默沙东)

NS5A抑制剂项目没有从靶点结构信息中受益,因此合成启发的药物设计发挥了更大的作用。时任默沙东药物化学执行主任的Peter Meinke博士领导了默沙东对外与药明康德的研发合作,他特别提到药明康德在探索的一个结构区域中,由钟滨博士负责设计了系列NS5A抑制剂。这些设计从药物化学的角度来看,成功的可能性并不高,但它一旦成功,就能降低分子的平面性,并有望带来更有效的泛基因型活性分子。当时团队决定继续朝这个方向努力,让数据驱动结果——结果令许多人惊讶,这些化合物表现不凡,这个结构特征也最终出现在elbasvir当中。

▲提出创新设计的药明康德钟滨博士(图片来源:药明康德)

善用创新

Elb/Gra发现项目是独特的——特别是在药理特性和结构复杂性方面。事实上,药理特性是默沙东蛋白酶小组负责人Nigel Liverton博士和药明康德NS5A项目负责人胡斌博士的首要关注重点。在这两个项目中,结构的微小变化都会影响候选分子的药代动力学特征及肝脏吸收能力。Liverton博士说:“相似的化合物可能具有相关的PK参数,但是肝脏暴露却有很大的不同。”

▲默沙东全球化学负责人Rich Tillyer博士(图片来源:默沙东)

默沙东全球化学负责人Rich Tillyer博士当时负责这2种候选产物的后期开发,他回顾Elb/Gra项目时,对团队带进默沙东研发管线的这两个候选分子质量之高感到尤为兴奋。“见证这项发明是一个神奇之旅。我在默沙东工作的25年里,在药物发明和开发层面,这些项目是创新在合成化学中的重要性的最佳体现。能对公众健康产生如此影响的项目非常少见。”

Tillyer博士继续说道:“我们几乎在开发过程的每个阶段都需要进行创新。‘合成创新分子发明’是药物化学家的基石,但还有许多其他创新:我们生成了针对每个基因型和耐药性相关突变的复制子;作为肝靶向药物,我们必须设计使肝脏不会受到任何损害的分子,所以我们应用非常敏感的新型方法来解决这个问题;我们通过PK / PD分析结果,以及基于大量临床化合物建立的病毒动力学模型,对这些分子的潜力产生了信心;为了生产这两款及其复杂的分子,我们必须定义可行、可规模化的流程;最终,制剂团队又实现了另一个关键的突破,使用喷雾干燥技术来制造这些大而难溶,且难以吸收的化合物。”

John McCauley博士表达了类似的观点,尤其对工艺组的信心。“拥有一个值得依靠、能将这些复杂分子向前推进的开发团队太棒了!正是由于他们,我们在药物发现中才不会在药物设计或化学合成方面束手束脚。如果一个分子结构复杂但生物活性很好,那么我们也会把它给做出来,因为我们知道我们的化学工艺组有能力以患者可及的规模带来这些分子。这真的让我们能尽情发挥创新。”

通过开放式平台孕育成功

促进elbasvir项目取得成功的一个要素是利用药明康德的开放式研发平台进行外部合作的战略。“当NS5A项目启动时,我们看到药明康德能帮助我们推进一体化的复杂研发项目的潜力,”Peter Meinke博士说道。“默沙东与药明康德携手合作,药明康德团队的成员得力于研发数据的共享,也在分子设计中做出贡献。这为他们带来了自豪感和归属感。”

▲时任默沙东药物化学执行主任的Peter Meinke博士(图片来源:默沙东)

现任药明康德药物化学副总裁级高级研究员的胡斌博士表示认同。“我们与默沙东的同事相互信任。我们参与设计分子,提出合成路线,重点关注执行,并与体外生物学和DMPK等药明康德不同部门合作。这个项目不仅证明了药明康德的能力,也让我们与默沙东的团队建立更深的信任。

药明康德药物化学副总裁级高级研究员胡斌博士(图片来源:药明康德)

“我们从这个项目中学到了很多,”Rich Tillyer博士说。“对于NS5A项目,设计和测试所有这些化合物是一个大规模的合作。与药明康德这样的伙伴的合作,项目可以推进很快很高效。利用药明康德的能力优势,我们真正发挥了默沙东合成化学的威力。我们现在的其他项目也在这样合作。”

创新之外的成功关键

创新可能是Elb/Gra项目取得成功的核心,但是不少团队成员也纷纷提到了其他的成功因素。

▲时任默沙东蛋白酶小组负责人Nigel Liverton博士(图片来源:药明康德)

Nigel Liverton博士总结说:“拥有一个高效和跨部门合作的团队是grazoprevir成功的关键因素。

John McCauley博士有一些关于患者的想法。他说:“对我而言,每一次与患者见面都让我深刻体会为什么我们要从事新药研发。超级棒的团队成员一起用化学合成一个个复杂的分子,有望对患者和世界带来影响,真是件很酷的事。

Rich Tillyer博士则给正在思考职业意义的年轻人做了以下分享:“世界上很少有这样一份工作,让你有机会对人类产生持久的影响。这是进入医药行业的最好理由。”