速递 | 3期临床结果积极,第二款RNAi疗法有望上市

▎药明康德/报道

日前,Alnylam Pharmaceuticals宣布其靶向氨基乙酰丙酸合成酶1(ALAS1)的在研RNAi药物givosiran,在用于治疗急性肝卟啉症(AHP)的3期试验ENVISION中,取得了积极顶线结果。Alnylam计划在今年年中完成向FDA递交的新药申请(NDA)和向欧洲药品管理局(EMA)递交的营销授权申请(MAA)。Alnylam治疗成人由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)引起的周围神经疾病(多发性神经病,polyneuropathy)的Onpattro(patisiran),是FDA批准的第一款,也是唯一的一款RNAi药物。鉴于givosira的优异表现,它有望成为第二款上市的RNAi新药

 

AHPs是一种罕见的遗传疾病,其特征是可能危及生命的发作,并对患者日常功能和生活质量有负面影响,特别是那些有慢性衰弱症状的AHP患者。AHPs有四种亚型,分别为急性间歇性卟啉症(AIP),遗传性粪卟啉症(HCP),多样性卟啉症(VP)和ALAD缺乏性卟啉症(ADP)。AHPs是由于遗传缺陷,导致肝脏中血红素生物合成途径中的特定酶的缺失,进而引发具有神经毒性的血红素中间体氨基乙酰丙酸(ALA)与胆色素原(PBG)的积累。ALA被认为是主要的神经毒性中间体,导致疾病发作和发作间期的症状持续。此外,AHPs和治疗它的疗法带来的长期并发症可包括慢性神经性疼痛,高血压,慢性肾病和肝病,以及铁超负荷,纤维化,肝硬化和肝细胞癌。目前,还没有获得批准用于预防衰弱发作和治疗AHPS慢性症状的疗法。

 

▲血红素的生物生成途径及相关的卟啉症:其中ALAS催化生成ALA,ALA再被ALA脱水酶(ALAD)催化生成PBG(图片来源:参考资料 [2] )

Givosiran(ALN-AS1)是一款皮下注射的RNAi药物,靶向ALAS1 mRNA,用于治疗AHPs,包括AIP,VP和HCP。Alnylam的RNAi治疗平台生成的小干扰RNA(siRNA)分子,能通过高效、特异性、长期地沉默编码致病蛋白的mRNA,阻止致病蛋白的合成。这是一种革命性的方法,有可能改变患有罕见遗传病,心脏代谢,肝脏传染病和中枢神经系统/眼部疾病的人们的生活。

此外,使用Alnylam公司独有的增强稳定化学GalNAc偶联技术开发的givosiran,具有增强的药效和持久性,适合皮下给药。每月施用givosiran有可能持续显著地降低肝脏中ALAS1的表达水平,从而将神经毒性血红素中间体ALA和PBG降低至接近正常水平。通过减少这些中间体的积累,givosiran具有预防或减少严重和危及生命的发作的发生,控制慢性症状,以及减轻疾病负担的潜力。此前,givosiran曾获得欧洲药品管理局(EMA)的优先药品(PRIME)资格,欧盟和美国的孤儿药资格,以及FDA的突破性疗法认定。

由94名AHPs患者,其中包括89名AIP亚型患者参与的3期试验ENVISION,旨在评估givosiran治疗AHPs的有效性和安全性。在6个月的治疗期内,患者以1:1的比例随机分组,分别接受每月皮下注射givosiran(2.5 mg/kg),或安慰剂。试验的主要终点是复合卟啉症年发作率,即需要住院治疗,紧急医疗护理访问,或使用氯化血红素事件的年发作率。试验达到了其主要终点,将AIP患者的平均年发作率降低79%。试验还达到了9项次要终点中的5项,显著降低了AIP患者三个月尿ALA水平和6个月尿ALA水平;AIP患者6个月尿PBG水平;AIP患者给予血红素的年度天数;和AHP患者(包括AIP)的年发病率。ENVISION的完整试验结果在2019年4月举办在欧洲肝脏研究协会(EASL)国际肝病大会上公布。

 

▲Alnylam的产品研发管线(图片来源:Alnylam官网)

Alnylam首席执行官John Maraganore博士说:“ENVISION取得的积极结果,是Alnylam史上又一个里程碑事件,它代表着我们推进RNAi疗法作为一类全新疗法的开创性的工作。值得一提的是,givosiran是第一款取得3期试验积极结果的GalNAc偶联siRNA药物,同时也是第二个体现Alnylam研发战略的丰硕成果,即专注于靶向经基因验证的致病蛋白,进而推动潜在高效药物的研发。Alnylam期待着givosiran能得到监管部门的青睐,作为我们第二个产品在全球上市。本次取得的积极3期结果是Alnylam迈向2020年度目标的重要一步。我们希望能建立一个产品种类繁多的、全球化的、有可持续增长性与深度并具的临床研发管线的、拥有可持续创新的强大产品引擎的公司。”

参考资料:

[1] Alnylam Announces Publication of Phase 1 Givosiran Data in The New England Journal of Medicine. Retrieved March 7, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20190206005759/en/Alnylam-Announces-Publication-Phase-1-Givosiran-Data

[2] Heme Synthesis. Retrieved March 7, 2019, from https://allaboutblood.com/2017/08/03/heme-synthesis/

[3] 速递 | 显著降低急性肝卟啉症发作率,RNAi疗法临床结果获得发表. Retrieved March 7, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/W6ktMDrFzaLpsg_uVvyR8g

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