陈志坚教授:破解DNA免疫反应百年谜题 | 药明康德健康产业论坛速递

▎药明康德/报道

在3月5日举行的药明康德健康产业论坛上,德克萨斯大学西南医学中心(University of Texas, Southwestern Medical Center)的陈志坚教授带来了题为“炎症2030 – 现代疾病,千年病根”的专题演讲。陈志坚教授的研究破解了针对DNA免疫反应的百年谜题,并因此摘得有“科学界奥斯卡”奖之称的全球性科学奖项——2019年生命科学突破奖(Breakthrough Prize in Life Sciences)。在他的演讲中,陈志坚教授不但给听众上了一堂关于炎症研究的生动历史课,还深入浅出地介绍了他的获奖工作,并且分享了对提高未来人类健康的思考。

▲陈志坚教授,德克萨斯大学西南医学中心主任

对炎症理解的逐渐演变

说到炎症,我们并不陌生,很多炎症都是因为感染导致。炎症从大约2000年前就引起了人们的关注。古罗马时代的医生注意到感染引起红肿疼痛的炎症反应。而中国古代名医张仲景也在其著作《伤寒论》中对此有所描述。

历代科学家从病理学、生理学、微生物学等不同角度带领人们逐步理解炎症。陈志坚教授列举了细胞病理学之父菲尔绍(Rudof Virchow)、诺贝尔奖得主梅契尼柯夫(Elie Metchnikoff)、病原细菌学奠基人罗伯特·科赫(Robert Koch)和路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)等科学大家的主要工作。

先驱的工作让我们知道,人体抵抗入侵病原体时免疫系统发挥了重要作用。作为第一道防御系统,先天免疫在感染数小时内率先启动;几天后,更加强有力的适应性免疫根除攻击病原体。那么,关键问题是,在这个过程中我们是怎么感知到身体被细菌病毒之类入侵了? 

细胞上有许多感知入侵物的“探测器”,陈教授以其中重要的TLR受体(Toll样受体)为例,它们可以被来自细菌或病毒的分子激活,向细胞传送信号,使细胞启动免疫反应。但这还不是故事的全部,因为TLR位于细胞膜上,探测细胞外的信号没问题,可是当病原体已经入侵细胞内,我们的细胞还需要另一套探测系统。这里的关键竟然是DNA

谁都知道DNA是重要的遗传物质,但用陈教授的话说,“DNA也有其黑暗一面”。当本该在细胞核内或线粒体内的DNA出现在细胞质,也会引起免疫系统的反应。1908年获得诺贝尔奖的Elie Metchnikoff在并不知道DNA是什么物质的情况下,曾敏锐地提出,细胞内一定有探测器。可是,这种胞内DNA探测器到底是什么?谁来解答出这个百年以前就提出的问题?

解开免疫系统感知DNA百年之谜的研究

陈志坚教授的研究团队发现一种名为环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)的合成酶,当细胞质中出现DNA时,cGAS能够与这些双链DNA结合,并且改变自身的构象。这会激活cGAS的酶活性,使用cAMP和cGMP为原料,生成名为环鸟腺苷酸(cGAMP)的信号分子。这种信号分子会激活在内质网上名为STING的蛋白,而STING信号通路会激活一系列转录因子,这些转录因子会诱导与炎症相关的基因表达。而cGAS的独特之处在于,任何双链DNA都可以激活它,从而引发免疫反应和炎症。因此它在治疗自身免疫性疾病中成为一个非常重要的靶点。

▲cGAS信号通路图示(图片来源:cGAMP [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)])

陈教授随后用一个生动的例子展示了cGAS在治疗自身免疫系统疾病方面的潜力。在Aicardi-Goutieres综合征(AGS)患者中,患者由于编码名为Trex1的DNA外切酶的基因出现突变,导致细胞质中的DNA片段过度积累,这引发患者生成过量的1型干扰素。患者会因为1型干扰素进入大脑而导致基底神经节钙化,脑白质营养不良,大多在儿童时便会去世。

既然AGS患者中细胞内过度积累的DNA是导致炎症反应的原因,那么我们可以通过靶向cGAS来减少患者的免疫反应么?陈教授的团队在小鼠模型中对这一假说进行了检验。他们在模拟AGS的小鼠模型中敲除编码cGAS的基因,实验结果表明,只需敲除一个拷贝的cGAS基因就可以大幅度提高小鼠的生存率这意味着,抑制cGAS部分活性的抑制剂可能成为治疗AGS的有效疗法

阴阳平衡,治疗现代人类面对的重大疾病

在陈教授演讲的最后一部分,他与听众分享了对未来人类健康的展望。陈教授说,过去100年,人类的平均寿命得到了很大幅度的提高,这得益于抗生素和疫苗等技术的开发,很大程度上限制了传染病对人类健康的影响。然而,现代人类面对着另外一类疾病的挑战,它们包括癌症、自身免疫性疾病、代谢性疾病、和神经退行性疾病。这些疾病的共同特征之一是它们都与炎症相关,而且这些炎症都不是由于感染而产生的。我们需要开发针对这些疾病的有效疗法,才能够进一步提高人类的寿命。而对免疫系统的调控可能是征服这些疾病的关键。


以癌症为例,癌症每分钟就能够夺取16个人的生命,是世界上导致人类死亡的首要原因之一。如抗PD-1和抗PD-L1抗体的免疫检查点抑制剂疗法虽然在很多癌症患者中可能取得非常好的疗效,但是只有20%的癌症患者对免疫检查点抑制剂产生反应。我们怎样才能让更多的癌症患者对免疫检查点抑制剂产生反应呢?陈志坚教授举了一个很生动的例子,他说,一辆车想要跑得快,不但要松开刹车,还要踩下油门。免疫检查点抑制剂的效果是去掉抑制免疫反应的刹车,而我们还需要刺激免疫反应的油门。

而cGAS生成的cGAMP是介导免疫反应的重要信号分子,因此cGAMP已经成为激活免疫反应的重要因子,在多项试验中被用于与其它癌症免疫疗法相结合,提高抗癌疗效。

在治疗癌症时,我们需要激活免疫系统,而在治疗自身免疫性疾病时,我们则需要抑制过度活跃的免疫系统。在陈教授看来,维持免疫系统的平衡如同阴阳平衡一样,在治疗现代人的多种疾病中将起到举足轻重的作用。我们需要在细胞水平和分子水平加深对免疫反应的理解,从而开发出更好的基因疗法,细胞疗法和药物来调控免疫反应。而感知细胞内DNA的cGAS酶和cGAS产生的cGAMP信号分子,可能是调控免疫反应的关键性因子。

展望未来,陈教授认为要进一步改善现代人的健康,我们需要开发出像治疗传染病的抗生素一样,治疗炎症性疾病的神奇子弹

陈志坚教授深入浅出的讲解和形象的比喻引来了观众的阵阵掌声。我们期待他的突破性研究能够被转化为治疗癌症和自身免疫性疾病的创新疗法。

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