JAMA:调节微生物组治疗疾病,有哪些成功和挑战?

健康人体中,微生物细胞的数量大约是人类细胞数量的10倍。已经有大量研究探索了微生物与疾病的关联。
将微生物组作为改善人类健康的治疗手段,是研究期待解决的问题之一。这方面取得了哪些初步成功,有哪些现存挑战?美国国立卫生研究院(NIH)3位专家近期在《美国医学会杂志》(JAMA)发表的观点文章对此进行了盘点。
 

截图来源:JAMA

粪便微生物组移植(FMT)

相关研究表明,正常的人类相关微生物有望缓解甚至治愈疾病。
2013年,《新英格兰医学杂志》发表了一项单中心试验,43例艰难梭菌反复感染患者被随机分组,口服万古霉素后通过十二指肠输注供体粪便,或仅口服万古霉素,或仅万古霉素肠灌洗。结果,由于粪便微生物组移植更为有效,治愈率高达81%,试验被提前终止。当时,另两组中的艰难梭菌感染缓解率分别只有31%和23%。
进一步的研究表明,粪便微生物组移植可用于治疗艰难梭菌感染,但临床有效性背后的机制还未得到充分解答,例如,供体菌株可以稳定地定植于肠道吗?对粪便微生物组成分的复杂多样化有什么要求?考虑到与粪便微生物组移植相关的严重感染或多药耐药细菌的传播可能,目前还需要进行更多机制研究,以了解不同受体的反应差异和足够安全的治疗措施。
炎症性肠病也是粪便微生物组移植正在探索的疾病领域。2019年发表于《美国医学会杂志》的一项多中心试验中,73例轻中度溃疡性结肠炎患者随机接受供体或自体粪便微生物组,数据显示供体移植效果优于自体移植,然而,却没有优于标准的全身免疫抑制治疗。这同样提示,我们还需更深入了解,微生物组在炎症性肠病发病中扮演的角色,包括根据微生物组特征对疾病进行分层分析。
 

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微生物组的组成可能是干预关键

文章指出,微生物组中不同细菌的数量和百分比,可能是干预措施可行与否的关键因素。例如,微生物组复杂性较低的疾病,无论是固有的还是抗生素诱导的,都可能更容易恢复健康。
比如,相较于肠道,阴道微生物组相对没那么复杂。细菌性阴道炎的特点之一,就是厌氧菌种多于乳酸杆菌,这种失衡与疾病复发、抗生素治疗失败有关。2019年发表的一项初步试验中,通过阴道微生物组移植,慢性细菌性阴道炎患者能够获得长期缓解,当然,其中的机制也有待深入阐明。
新生儿肠道微生物组的复杂程度也没那么高。2017年印度农村地区覆盖4500多名新生儿的一项随机双盲安慰剂对照试验中,单一菌株(植物乳酸杆菌)的微生物干预有效将新生儿败血症和死亡风险降低40%。对于这项试验,至关重要的一个成功要素是,事前进行了大量研究以选择能够在同一人群的婴儿肠道内定植的特定益生菌菌株。当然,这也与当地的地理位置、营养、社会经济状况和普遍的健康问题有关,因此,不能将益生菌有益的发现推广到所有新生儿。
 

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饮食对微生物组和疾病发展的影响

在肥胖、2型糖尿病等疾病中,饮食和肠道菌群的作用也让不少研究人员感兴趣。2015年《细胞》曾发表一项研究,对800人的持续监测显示,餐后血糖反应的个体差异受到多项因素的影响,包括生化指标、饮食习惯、体力活动和微生物组等。
2019年《科学》上一项对近350名孟加拉国严重急性营养不良儿童的研究中,标准营养补充治疗虽然改善了营养不良,但没有改善长期发育后遗症。进一步分析表明,特定肠道细菌种类与生长生物标志物有关,随后在各种膳食补充剂中找到了1种组合的蛋白质组学与健康儿童的特征更为相似。
这些研究支持了有益饮食有潜力调节微生物组,并提示有必要进行更多研究阐明饮食、微生物组和人体相互作用的复杂性。
《科学》近日最新发表的一篇观点文章更是指出了更多证据:许多通常属于“非传染性”的疾病,比如肥胖、糖尿病、心血管疾病,也有可能通过微生物在人与人之间传播。(详见今日第3条报道)

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微生物组与药物疗效

2019年3月,MD安德森癌症中心和帕克癌症免疫疗法研究所合作,报告了第一项关于饮食、微生物组和免疫疗法效果三者关联的研究。他们发现,在黑色素瘤患者中,如果患者同时服用益生菌补充剂,对免疫疗法有反应的几率会降低70%。这提示,益生菌可能会通过影响肠道中的菌群平衡而干扰免疫反应。
帕金森患者的治疗是另一个典型的例子。在帕金森病中,随着制造多巴胺的神经元死亡,患者会由于缺乏多巴胺,出现四肢颤抖等症状。患者服用的左旋多巴非常容易在肠道中提前发生“脱羧”反应,变成多巴胺,从而无法穿透血脑屏障、弥补大脑中的多巴胺不足。因此,长久以来,患者在服药同时还必须接受脱羧酶抑制剂,不让左旋多巴在肠道里变成多巴胺。但即便如此,不同患者对左旋多巴的反应仍然不尽相同。
2019年《科学》刊登的一项重磅发现找到了罪魁祸首:左旋多巴竟然会被肠道菌群给消化掉!在肠球菌(Enterococcus)和乳酸杆菌(Lactobacillus )中,有着大量酪氨酸脱羧酶的存在。其中,粪肠球菌(E. faecalis)体内的酶能有效地“吃光”左旋多巴。随后新合成的多巴胺,还是另一种肠道菌群的“美食”。这项研究中,他们还筛选出了一种小分子,希望用它“堵上”肠道菌群的嘴。
2017年发表于《科学》的另一项研究则揭示了阴道微生物组对女性使用替诺福韦预防HIV感染的有效性的潜在影响。与阴道菌群正常(以乳酸杆菌为主)的女性相比,细菌性阴道炎的女性用药后的预防效果只有1/3。体外试验显示,造成感染的细菌在阴道内会代谢替诺福韦,从而使药物失去活性。
这些研究都例证了微生物组与药物疗效的关联,人类与体内菌群之间形成了一个极为复杂的共生体,临床应用和研究中,需要更多投入来理解微生物组的作用。
 

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成功案例的共同线索

JAMA文章指出,多项微生物组研究提示了一些临床实用的共性线索:
 
1. 微生物组的组成复杂程度。单一病原体主导的感染状态,或微生物组的组成相对不复杂的宿主部位。
 
2. 细菌菌株的分析微生物组移植治疗中,经常需要从供体中重复移植,对菌株的选择可能是潜在原因。
 
3. 疾病状态至关重要。在采用微生物组干预措施来治疗炎症或慢性病等疾病之前,研究人员需要更好地了解微生物组在疾病的发生、维持和进展中的作用。只有夯实基础机理研究,才能进行微生物组干预的大型临床试验,最终实现精准医学的目标。
参考资料(可上下滑动查看)

[1] Harkins CP, et al., (2020). Manipulating the Human Microbiome to Manage Disease. JAMA, DOI:10.1001/jama.2019.19602

[2] van Nood  E, et al., (2013). Duodenal infusion of donor feces for recurrent Clostridium difficile.  N Engl J Med, DOI: 10.1056/NEJMoa1205037

[3] Zeevi  D, et al., (2015). Personalized nutrition by prediction of glycemic responses. Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2015.11.001

[4] Gehrig  JL, et al., (2019). Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children. Science, DOI: 10.1126/science.aau4732

[5] Vayu Maini Rekdal et al., (2019), Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism, Science, DOI: 10.1126/science.aau6323

注:本文旨在介绍医药健康研究进展,不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导,请前往正规医院就诊。

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